【ChiCTR2600123178】替雷利珠单抗联合新辅助治疗pMMR/MSS直肠癌：长程与短程放疗策略的随机对照研究

ChiCTR2600123178

尚未开始

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2026-04-22

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直肠癌

替雷利珠单抗联合新辅助治疗pMMR/MSS直肠癌：长程与短程放疗策略的随机对照研究

长程放化疗联合替雷利珠单抗序贯化疗联合替雷利珠单抗对比短程放疗序贯化疗联合替雷利珠单抗全程新辅助治疗pMMR/MSS型局部进展期直肠癌的II期临床研究

主要目的： 长程放化疗联合替雷利珠单抗序贯化疗联合替雷利珠单抗对比短程放疗序贯化疗联合替雷利珠单抗全程新辅助治疗pMMR/MSS型局部进展期直肠癌的完全缓解（CR）率（包括cCR及pCR）。 次要目的： 长程放化疗联合替雷利珠单抗序贯化疗联合替雷利珠单抗对比短程放疗序贯化疗联合替雷利珠单抗全程新辅助治疗pMMR/MSS型局部进展期直肠癌的肿瘤退缩分级（TRG）、肿瘤降期率、观察等待率、保肛率、R0切除率、3年无事件生存（EFS）率、3年远处转移率、3年局部复发率、3年总生存（OS）率。 长程放化疗联合替雷利珠单抗序贯化疗联合替雷利珠单抗对比短程放疗序贯化疗联合替雷利珠单抗全程新辅助治疗pMMR/MSS型局部进展期直肠癌的安全性。 探索性目的： 探索受试者肿瘤组织和外周血中潜在的生物标志物，包括但不限于与研究药物的疗效响应、耐药机制和疾病状态等的关联。

随机平行对照

Ⅰ期

本研究采用中央随机化系统（Interactive Web Response System, IWRS）进行分层、动态区组随机。具体方法如下： 1.分层因素：基于以下两个因素进行分层： a)高危因素：T4、N2、MRF+、EMVI+、侧方淋巴结阳性任一因素即为高危（是/否） b)肿瘤下极距离肛缘位置：≤5cm vs. >5cm 上述因素组合形成4个分层（高危/低危 × ≤5cm/>5cm）。 2.动态区组随机：在每个分层内，采用动态可变区组长度的区组随机方法。区组长度将在{4, 6, 8}中随机选择，以保证分组过程的不可预测性，有效维持分配隐匿性。 3.随机执行：符合随机化条件的受试者由授权研究人员通过IWRS系统进行随机。系统根据受试者的分层因素，自动从相应的分层随机列表中分配下一个可用的治疗组别（A组或B组）。随机分配结果实时返回给研究人员，整个过程不可预测且无法回溯。 4.分配隐匿：随机序列的生成、区组长度的选择以及治疗分配均由IWRS系统独立完成，研究人员和申办方均无法提前预知分配结果，从而保证分组隐匿性。

本研究采用开放标签设计

广州中医药大学第一附属医院

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60

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2026-03-30

2031-12-31

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1.自愿签署书面知情同意书。 2.入组时年龄 ≥ 18岁且≤ 75岁。 3.东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或 1。 4.预期寿命大于2年。 5.组织学证实的直肠腺癌。 6.肿瘤活检免疫组化提示pMMR, 即MSH1、MSH2、MSH6和PMS2四种蛋白均阳性，或者基因检测提示为MSS。 7.根据美国癌症分类联合委员会第8版TNM分期，采用高分辨率MRI±超声肠镜/经直肠彩超评估临床分期为cT3-4NanyM0或cTxN+M0的II-III期直肠癌，MRI检查明确肿瘤下极距离肛缘小于等于12cm。 8.在研究入组前，受试者需由1名负责手术的外科主治医生根据病史进行评估，以确认其是否符合以根治为目的进行R0切除的研究要求。 9.研究治疗前未接受过针对直肠癌的系统性或局部抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、免疫治疗、生物制剂、小分子靶向治疗等。 10.受试者同意采集筛选期及研究过程中需要的肿瘤组织及外周血标本并应用于相关研究。 11.具有良好的器官功能： a) 血液学（开始研究治疗前7天内未使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）： i. 中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ； ii. 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； iii. 血红蛋白 ≥ 90 g/L。 b) 肾脏： i. 肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min * 将采用 Cockcroft-Gault 公式计算CrCl (Cockcroft-Gault 公式) CrCl (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × 0.85}/ (血清肌酐. (mg/dL) × 72) ii. 尿蛋白 < 2+ 或24小时（h）尿蛋白定量 < 1.0 g。 c) 肝脏： i. 血清总胆红素（TBil）≤ 1.5 × ULN ii. AST和ALT ≤ 2.5× ULN iii. 血清白蛋白（ALB）≥ 28 g/L d) 凝血功能： i. 国际标准化比率（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 × ULN。 e) 心功能： i. 左室射血分数（LVEF）≥ 50%。 12.具有生育能力的女性受试者必须在研究治疗前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次用药后的120天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。周期性禁欲、安全期避孕是不可接受的避孕方法。： a)有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续12个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）； b) 高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法之外，有生育能力的女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠。 13.受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。 1.自愿签署书面知情同意书。2.入组时年龄 ≥ 18岁且≤ 75岁。3.东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为0或 1。4.预期寿命大于2年。5.组织学证实的直肠腺癌。6.肿瘤活检免疫组化提示pMMR, 即MSH1、MSH2、MSH6和PMS2四种蛋白均阳性，或者基因检测提示为MSS。7.根据美国癌症分类联合委员会第8版TNM分期，采用高分辨率MRI±超声肠镜/经直肠彩超评估临床分期为cT3-4NanyM0或cTxN+M0的II-III期直肠癌，MRI检查明确肿瘤下极距离肛缘小于等于12cm。8.在研究入组前，受试者需由1名负责手术的外科主治医生根据病史进行评估，以确认其是否符合以根治为目的进行R0切除的研究要求。9.研究治疗前未接受过针对直肠癌的系统性或局部抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗、免疫治疗、生物制剂、小分子靶向治疗等。10.受试者同意采集筛选期及研究过程中需要的肿瘤组织及外周血标本并应用于相关研究。11.具有良好的器官功能：a) 血液学（开始研究治疗前7天内未使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）：i. 中性粒细胞绝对值ANC ≥ 1.5 ×10^9/L (1,500/mm^3) ； ii. 血小板计数 ≥ 100 × 10^9/L (100,000/mm^3) ； iii. 血红蛋白 ≥ 90 g/L。b) 肾脏：i. 肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min * 将采用 Cockcroft-Gault 公式计算CrCl (Cockcroft-Gault 公式) CrCl (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × 0.85}/ (血清肌酐. (mg/dL) × 72)ii. 尿蛋白 < 2+ 或24小时（h）尿蛋白定量 < 1.0 g。c) 肝脏：i. 血清总胆红素（TBil）≤ 1.5 × ULNii. AST和ALT ≤ 2.5× ULNiii. 血清白蛋白（ALB）≥ 28 g/Ld) 凝血功能：i. 国际标准化比率（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5 × ULN。e) 心功能：i. 左室射血分数（LVEF）≥ 50%。12.具有生育能力的女性受试者必须在研究治疗前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次用药后的120天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论。周期性禁欲、安全期避孕是不可接受的避孕方法。：a)有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续12个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）；b) 高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于 1%）的避孕方法。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法之外，有生育能力的女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠。13.受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求。；

1.存在可疑的转移病灶或存在局部晚期无法切除的疾病，无论疾病分期如何。 2.除直肠癌外，受试者在入组前5年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有其他恶性肿瘤通过局部治疗已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、乳腺原位癌等。 3.同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期。 4.存在有需要急诊手术处理的肠梗阻、肠穿孔、肠出血等。 5.多原发直肠癌。 6.有盆腔和腹部放疗史。 7.不能吞咽药片、吸收不良综合症、或任何影响胃肠吸收的状况。 8.既往接受过任何针对局晚期直肠癌的全身性或局部抗肿瘤治疗，包括根治性手术、化疗、放疗、免疫治疗（包括免疫检查点抑制剂、免疫检查点激动剂、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗）、生物制剂、小分子靶向治疗等 9.研究治疗前2周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的IL-11）；研究治疗前1周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。 10.患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物，皮质类固醇，免疫抑制剂治疗），替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗。 11.存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎或肺炎病史或当前存在间质性肺疾病病史。 12.有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；既往或当前需长期接受抗凝治疗的患者（例如房颤患者满足CHADS2评分≥2分）。 13.当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况。 14.既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。研究治疗前12个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭或血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤或外周静脉血栓），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌梗塞或缺血）；研究治疗前6个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，胃肠梗阻，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；研究治疗前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0版3级及以上的静脉血栓栓塞，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；研究治疗前1个月内发生慢性阻塞性肺病急性加重；当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg。 15.活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史。 16.研究治疗前4周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在研究治疗前10天内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。 17.在研究治疗前30天内进行过重大外科手术或发生严重外伤；在研究治疗前3天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术）。 18.存在免疫缺陷病史；HIV抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂。 19.已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性TB的受试者，需进行临床检查排除（如痰结核菌检查、胸片等）；已知的活动性梅毒感染。 20.已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 21.未经治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg阳性且HBV-DNA超过1000拷贝/ml（200 IU/ml）或高于检测下限），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）。 22.在研究治疗前的30天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。 23.已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史。 24.已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史。 25.妊娠期或哺乳期女性。 26.既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益。 27.非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病；或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数＞20×10^9/L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%）、BMI小于等于18（BMI为体重（Kg）/身高（m）^2）等。；

广州中医药大学第一附属医院

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