【ChiCTR2600124257】KEYMAKER-U01子研究01F：一项在既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中评估试验药物的滚动臂、Ib/II期、伞式研究

ChiCTR2600124257

尚未开始

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2026-05-09

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接受过1-2线抗PD-1/PD-L1治疗及含铂化疗、未接受过KRAS抑制剂治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞状NSCLC

KEYMAKER-U01子研究01F：一项在既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中评估试验药物的滚动臂、Ib/II期、伞式研究

KEYMAKER-U01子研究01F：一项在既往接受过治疗的KRAS G12C突变晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中评估试验药物的滚动臂、Ib/II期、伞式研究

1、 评价试验药物联合治疗的安全性和耐受性 2、 评价ORR

非随机对照试验

Ⅰ期+Ⅱ期

在剂量递增（Ib期）期间，将通过非随机方式对受试者进行分配。当II期阶段的治疗组开放入组时，将使用IRT集中进行随机分组。

开放标签

默沙东研发（中国）有限公司

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75;40

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2026-05-15

2038-05-15

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1. 经组织学或细胞学确诊的晚期或转移性非鳞状NSCLC（根据AJCC分期手册第8版确认的III期（不适合根治性切除或放化疗）或IV期 [M1a、M1b或M1c]）。注：混合性肿瘤将通过主要细胞类型（鳞状或非鳞状）进行分类；但不允许存在小细胞成分。 2. 当地实验室评估证实存在KRAS G12C突变的肿瘤组织或ctDNA。 注：必须在分配/随机分组前评估是否存在KRAS G12C突变。 3. 根据当地治疗标准接受抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗（联合治疗或序贯治疗）后记录到根据RECIST 1.1评估的疾病进展。如果是联合治疗，则既往治疗线数不得超过1线。如果是序贯治疗，则既往治疗线数不得超过2线。 注：如果依次给予抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗，则合格受试者应在各线治疗后记录到疾病进展。 注：受试者应接受过至少2个周期的抗PD-1/PD-L1治疗和至少2个周期的含铂化疗。 注：对于作为非转移性NSCLC新辅助或辅助治疗的一部分或作为根治性放化疗的一部分既往接受的抗PD-1/PD-L1治疗和/或含铂化疗，如果在晚期或转移性NSCLC诊断前12个月完成治疗，则视为1线治疗。 4. 由研究者根据RECIST 1.1评估并经BICR确认的可测量病灶。位于既往放疗照射区域的病灶，如果已经出现进展，则认为该病灶是可测量的。 5. 预期寿命至少为3个月。 6. 分配/随机分组前7天内评估的ECOG体能状态评分为0或1分。 7. 具有下表（表2 ）所定义的充分的器官功能。样本必须在研究干预开始前10天内采集。 8. 在提供知情同意书时（如适用），为性别不限的、年龄≥18岁的个体。如当地法规要求可同意参与研究的法定年龄需大于18岁，请遵循当地的规定。 9. 如果受试者能够产生精子，同意在干预期间和至少在研究干预末次给药后消除每种研究干预所需的时间内遵守以下要求。每种研究干预所需的持续避孕时长如下： - MK-1084：10天 - HER3-DXd：120天 - 芦康沙妥珠单抗：120天 - 西妥昔单抗：无需男性避孕措施 • 禁止捐精 方案标识号：MK-3475 研究编号：01F-01 •与当前未妊娠且有生育能力的非受试者进行阴茎-阴道性交时使用阴茎套/外用避孕套，且伴侣使用额外避孕措施（参见第10.5.3节），因为避孕套可能破裂或泄漏使用的避孕措施应符合当地法规对临床研究受试者的避孕措施的要求。如果任何研究干预药物当地说明书的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。 注：如果受试者无精子（输精管结扎或继发于医学原因，由研究中心工作人员通过审查受试者病历、医学检查或病史询问后进行书面记录），则无需避孕。 10.如果在研究干预期间和研究干预末次给药后至少10天（MK-1084）、30天（HER3-DXd）、15天（芦康沙妥珠单抗）或60天（西妥昔单抗）内不进行哺乳，则出生时性别指定为女性的受试者符合入组条件。 11.如果POCBP未发生妊娠且在研究干预首次给药前24小时（尿液检测）或72小时（血清检测）内高灵敏度妊娠试验（根据当地法规要求，进行尿液或血清试验）的结果为阴性，则符合入组条件。如果通过尿液检测不能确定结果为阴性（例如结果不能明确提示是否妊娠），则需要进行血清妊娠试验。研究干预期间和研究干预后对妊娠试验的其他要求参见第8.3.7节。 12.如附录5所述，如果POCBP在研究干预期间以及研究干预末次给药后消除每种研究干预所需的最短时间内，使用高效的（每年失败率＜1%）且使用者依赖性低的避孕措施，或者在首选和日常生活方式中坚持无阴茎-阴道性交（长期和持续禁欲），则有资格参与研究。此外，受试者同意在此期间不得以生殖为目的向他人捐赠卵子（卵细胞、卵母细胞），或者冷冻/储存卵子。每种研究干预所需的继续采取避孕措施的时长如下：◦MK-1084：10天◦HER3-DXd：210天◦芦康沙妥珠单抗：210天◦西妥昔单抗：60天注：研究者应评价可能的避孕措施失败（即不依从、近期才开始使用）与研究干预首次给药之间的关系。POCBP使用的避孕措施应符合当地法规对临床研究受试者的避孕措施的要求。如果任何研究干预药物当地说明书的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。研究者应审查病史、月经史和近期性行为，以降低伴有未检出的早期妊娠的POCBP被纳入研究的风险。 13.受试者（或法律上接受的代理人）已提供本研究的知情同意书。 14. 已提供既往未接受过放疗的肿瘤病灶的存档肿瘤组织样本（定义为在开始抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗前）。关于肿瘤组织提交的详细信息参见实验室手册。 注：优先选择诊断为晚期或转移性疾病后采集的肿瘤组织。 15. 在治疗随机分组前提供符合以下要求的组织：从既往未接受过放疗的肿瘤病灶新获得的活检组织（定义为完成抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗后）。关于肿瘤组织提交的详细信息参见实验室手册。 注：从新采集活检组织到研究干预开始前的这段时间里，不得接受系统性抗肿瘤治疗。必须在分配/随机分组前将组织样本运送至中心实验室。FFPE组织蜡块优于切片。不接受细针抽吸的样本。 16. 因既往抗肿瘤治疗而发生AE的受试者必须已恢复至≤1级或基线水平。发生内分泌相关AE且充分接受激素替代治疗的受试者或发生≤2级神经病的受试者有资格参加研究。 17. HIV感染的受试者必须在ART治疗后HIV得到良好控制，定义为： a. 在筛选时，接受ART的受试者CD4+ T细胞计数必须≥350个细胞/mm3。 b. 接受ART的受试者达到并维持病毒学抑制，定义为：在筛选时和筛选前至少12周，经当地可及的检测方法确认HIV RNA水平低于50或低于其检测下限（LLOQ）。 c. 如果受试者在过去12个月内发生任何AIDS定义的机会性感染，则不建议纳入。 d. 接受ART的受试者在进入研究（第1天）前必须已接受稳定ART方案至少4周，无药物变化或剂量调整，并同意在整个研究期间继续接受ART。 e. ART联合治疗方案中不得包含第6.5节中描述的任何禁用药物。 18. HBsAg阳性的受试者如果在分配/随机分组前已接受至少4周的HBV抗病毒治疗并且HBV病毒载量不可检出，则符合入组条件。 注：受试者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在完成研究干预后遵循当地HBV抗病毒治疗指南。 筛选期不要求进行乙型肝炎检测，除非： - 已知有HBV感染史 - 当地指南强制要求； 19. 对于有HCV感染史的受试者，如果在过去4周内未接受抗病毒治疗的情况下，HCV病毒载量低于检测水平，则有资格参加研究。 注：受试者必须在分配/随机分组前至少4周完成根治性抗病毒治疗。此外，受试者必须有正常转氨酶值，或者，如果存在肝转移，存在转氨酶异常（结果为AST/ALT < 3×ULN，且不能归因于HCV感染）。 筛选期不要求进行丙型肝炎检测，除非： - 已知有HCV感染史 - 当地指南强制要求； 1. 经组织学或细胞学确诊的晚期或转移性非鳞状NSCLC（根据AJCC分期手册第8版确认的III期（不适合根治性切除或放化疗）或IV期 [M1a、M1b或M1c]）。注：混合性肿瘤将通过主要细胞类型（鳞状或非鳞状）进行分类；但不允许存在小细胞成分。2. 当地实验室评估证实存在KRAS G12C突变的肿瘤组织或ctDNA。 注：必须在分配/随机分组前评估是否存在KRAS G12C突变。3. 根据当地治疗标准接受抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗（联合治疗或序贯治疗）后记录到根据RECIST 1.1评估的疾病进展。如果是联合治疗，则既往治疗线数不得超过1线。如果是序贯治疗，则既往治疗线数不得超过2线。 注：如果依次给予抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗，则合格受试者应在各线治疗后记录到疾病进展。 注：受试者应接受过至少2个周期的抗PD-1/PD-L1治疗和至少2个周期的含铂化疗。 注：对于作为非转移性NSCLC新辅助或辅助治疗的一部分或作为根治性放化疗的一部分既往接受的抗PD-1/PD-L1治疗和/或含铂化疗，如果在晚期或转移性NSCLC诊断前12个月完成治疗，则视为1线治疗。4. 由研究者根据RECIST 1.1评估并经BICR确认的可测量病灶。位于既往放疗照射区域的病灶，如果已经出现进展，则认为该病灶是可测量的。5. 预期寿命至少为3个月。6. 分配/随机分组前7天内评估的ECOG体能状态评分为0或1分。7. 具有下表（表2 ）所定义的充分的器官功能。样本必须在研究干预开始前10天内采集。8. 在提供知情同意书时（如适用），为性别不限的、年龄≥18岁的个体。如当地法规要求可同意参与研究的法定年龄需大于18岁，请遵循当地的规定。9. 如果受试者能够产生精子，同意在干预期间和至少在研究干预末次给药后消除每种研究干预所需的时间内遵守以下要求。每种研究干预所需的持续避孕时长如下： - MK-1084：10天 - HER3-DXd：120天 - 芦康沙妥珠单抗：120天 - 西妥昔单抗：无需男性避孕措施 • 禁止捐精 方案标识号：MK-3475 研究编号：01F-01 •与当前未妊娠且有生育能力的非受试者进行阴茎-阴道性交时使用阴茎套/外用避孕套，且伴侣使用额外避孕措施（参见第10.5.3节），因为避孕套可能破裂或泄漏使用的避孕措施应符合当地法规对临床研究受试者的避孕措施的要求。如果任何研究干预药物当地说明书的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。 注：如果受试者无精子（输精管结扎或继发于医学原因，由研究中心工作人员通过审查受试者病历、医学检查或病史询问后进行书面记录），则无需避孕。10.如果在研究干预期间和研究干预末次给药后至少10天（MK-1084）、30天（HER3-DXd）、15天（芦康沙妥珠单抗）或60天（西妥昔单抗）内不进行哺乳，则出生时性别指定为女性的受试者符合入组条件。11.如果POCBP未发生妊娠且在研究干预首次给药前24小时（尿液检测）或72小时（血清检测）内高灵敏度妊娠试验（根据当地法规要求，进行尿液或血清试验）的结果为阴性，则符合入组条件。如果通过尿液检测不能确定结果为阴性（例如结果不能明确提示是否妊娠），则需要进行血清妊娠试验。研究干预期间和研究干预后对妊娠试验的其他要求参见第8.3.7节。12.如附录5所述，如果POCBP在研究干预期间以及研究干预末次给药后消除每种研究干预所需的最短时间内，使用高效的（每年失败率＜1%）且使用者依赖性低的避孕措施，或者在首选和日常生活方式中坚持无阴茎-阴道性交（长期和持续禁欲），则有资格参与研究。此外，受试者同意在此期间不得以生殖为目的向他人捐赠卵子（卵细胞、卵母细胞），或者冷冻/储存卵子。每种研究干预所需的继续采取避孕措施的时长如下：◦MK-1084：10天◦HER3-DXd：210天◦芦康沙妥珠单抗：210天◦西妥昔单抗：60天注：研究者应评价可能的避孕措施失败（即不依从、近期才开始使用）与研究干预首次给药之间的关系。POCBP使用的避孕措施应符合当地法规对临床研究受试者的避孕措施的要求。如果任何研究干预药物当地说明书的避孕要求比上述要求更严格，则应遵循当地说明书要求。研究者应审查病史、月经史和近期性行为，以降低伴有未检出的早期妊娠的POCBP被纳入研究的风险。13.受试者（或法律上接受的代理人）已提供本研究的知情同意书。14. 已提供既往未接受过放疗的肿瘤病灶的存档肿瘤组织样本（定义为在开始抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗前）。关于肿瘤组织提交的详细信息参见实验室手册。 注：优先选择诊断为晚期或转移性疾病后采集的肿瘤组织。15. 在治疗随机分组前提供符合以下要求的组织：从既往未接受过放疗的肿瘤病灶新获得的活检组织（定义为完成抗PD-1/PD-L1治疗和含铂化疗后）。关于肿瘤组织提交的详细信息参见实验室手册。 注：从新采集活检组织到研究干预开始前的这段时间里，不得接受系统性抗肿瘤治疗。必须在分配/随机分组前将组织样本运送至中心实验室。FFPE组织蜡块优于切片。不接受细针抽吸的样本。16. 因既往抗肿瘤治疗而发生AE的受试者必须已恢复至≤1级或基线水平。发生内分泌相关AE且充分接受激素替代治疗的受试者或发生≤2级神经病的受试者有资格参加研究。17. HIV感染的受试者必须在ART治疗后HIV得到良好控制，定义为： a. 在筛选时，接受ART的受试者CD4+ T细胞计数必须≥350个细胞/mm3。 b. 接受ART的受试者达到并维持病毒学抑制，定义为：在筛选时和筛选前至少12周，经当地可及的检测方法确认HIV RNA水平低于50或低于其检测下限（LLOQ）。 c. 如果受试者在过去12个月内发生任何AIDS定义的机会性感染，则不建议纳入。 d. 接受ART的受试者在进入研究（第1天）前必须已接受稳定ART方案至少4周，无药物变化或剂量调整，并同意在整个研究期间继续接受ART。 e. ART联合治疗方案中不得包含第6.5节中描述的任何禁用药物。18. HBsAg阳性的受试者如果在分配/随机分组前已接受至少4周的HBV抗病毒治疗并且HBV病毒载量不可检出，则符合入组条件。 注：受试者应在整个研究干预期间继续接受抗病毒治疗，并在完成研究干预后遵循当地HBV抗病毒治疗指南。 筛选期不要求进行乙型肝炎检测，除非： - 已知有HBV感染史 - 当地指南强制要求；19. 对于有HCV感染史的受试者，如果在过去4周内未接受抗病毒治疗的情况下，HCV病毒载量低于检测水平，则有资格参加研究。 注：受试者必须在分配/随机分组前至少4周完成根治性抗病毒治疗。此外，受试者必须有正常转氨酶值，或者，如果存在肝转移，存在转氨酶异常（结果为AST/ALT < 3×ULN，且不能归因于HCV感染）。 筛选期不要求进行丙型肝炎检测，除非： - 已知有HCV感染史 - 当地指南强制要求；；

1. 诊断为小细胞肺癌或存在小细胞成分的混合性肿瘤。 2. 因肺部并发症导致的临床严重肺部损害，包括但不限于：任何基础肺部疾病（即，治疗分配/随机分组前3个月内患肺栓塞，重度哮喘，重度慢性阻塞性肺疾病，限制性肺疾病，胸腔积液等），或任何自身免疫、结缔组织或炎症性疾病伴累及肺部的情况（即类风湿关节炎、舍格林综合征、结节病等），或既往全肺切除术。 3. 已知有活动性的CNS转移和/或癌性脑膜炎。既往接受过脑转移治疗的受试者可以参与研究，但前提是研究筛选期间经重复影像学检查证实，受试者在至少4周内处于影像学稳定状态（即没有疾病进展的证据），临床稳定并且在研究干预首次给药前至少14天内不需要使用类固醇治疗。基于上述定义的稳定脑转移应在研究干预首次给药前确定。已知患有未经治疗的无症状脑转移的受试者（即无神经系统症状、不需要皮质类固醇激素、无或极轻微周围水肿、无病灶＞1.5 cm）可参与研究。 4. 患有需要免疫抑制药物治疗的活动性炎症性肠病，或有炎症性肠病既往史（例如，克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）。 5. 存在任何软脑膜疾病的证据。 6. 分配/随机分组前存在不受控制的或重大心血管疾病或脑血管疾病，包括： a. QTcF间期延长 > 450 ms b. LVEF≤45% c. 静息收缩压＞180 mmHg或舒张压＞110 mmHg d. 6个月内发生过心肌梗死 e. NYHA 3级或4级充血性心力衰竭 f. 6个月内发生过不受控制的心绞痛 g. 需要持续接受抗心律失常治疗的心律失常 h. 确诊或疑似为长QT综合征，或已知有长QT综合征家族史 i. 有临床意义的室性心律失常病史，如室性心动过速、室颤或尖端扭转型室速 j. 心动过缓，心率＜50 bpm，除非受试者植入起搏器 k. 有二度或三度心脏传导阻滞病史。有心脏传导阻滞病史的受试者，如果目前已植入起搏器、并且植入起搏器后未出现过昏厥或有临床意义的心律失常，则可能有资格参加研究。 l. 6个月内接受过冠状动脉/外周动脉搭桥术 m. 完全左束支传导阻滞 n. 6个月内有其他严重心脑血管疾病； 7.以下一种或多种眼科检查结果/状况：a.存在具有临床意义的角膜疾病 b.有记录的重度干眼征、重度睑板腺疾病和/或睑缘炎病史； 8.无法吞咽口服药物或患有影响吸收的胃肠道疾病。 9.有卡波西肉瘤和/或多中心型Castleman病病史的HIV感染者。 10.既往已接受过一种靶向KRAS的药物治疗。 11.既往接受过拓扑异构酶I抑制剂（如伊立替康）或抗HER3抗体治疗和/或含拓扑异构酶I抑制剂exatecan衍生物的ADC（如德曲妥珠单抗）治疗。 12.既往接受过靶向TROP2的ADC治疗。 13.分配/随机分组前洗脱不充分，定义为：a.在分配/随机分组前4周或5个半衰期（以较短者为准）内接受过既往全身性抗肿瘤治疗（包括试验药物），且尚未从抗肿瘤治疗相关AE中恢复至≤1级或基线。 b.在研究干预开始前2周内接受过放疗，或出现需要皮质类固醇治疗的放射相关毒性。注：允许针对非CNS疾病进行≤2周的姑息性放疗。末次姑息性放疗必须在研究干预首次给药前至少7天完成。 c.接受的放射治疗范围超过30%的骨髓或广野照射＜28天或姑息性放疗＜7天。 d.在研究干预开始前6个月内接受＞30 Gy的肺部放疗。 e.既往IO药物以外的mAb（如贝伐珠单抗[抗VEGF治疗]和西妥昔单抗[抗EGFR治疗]）治疗＜28天。f.接受氯喹或羟氯喹治疗≤14天。 14.在研究干预首次给药前30天内接种过活疫苗或减毒活疫苗。允许接种灭活疫苗。 15.无法依从第6.5节所述的禁用药物和洗脱时间要求。 16.在研究干预给药前4周内接受过试验药物治疗或使用过试验用器械。 17.被诊断为免疫缺陷，或在研究干预首次给药前7天内正在接受长期系统性类固醇治疗（超过10mg/天泼尼松或等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。 18.已知患有正在进展或在过去3年内需要积极治疗的其他恶性肿瘤。注：已接受潜在根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（不包括膀胱原位癌）受试者无需被排除。宫颈上皮内细胞癌充分治疗或患有低危组早期前列腺癌（ T1-T2a，Gleason评分≤6，PSA＜10 ng/mL）的受试者，如果已经接受了根治性治疗，或者疾病状态稳定未接受治疗并正在接受主动监测，则不被排除。 19. 有需要类固醇治疗的（非感染性）肺部炎症/ILD史，或当前患有肺部炎症/ILD，或筛选时无法通过标准诊断性评估排除的疑似ILD/肺部炎症。 注：NSCLC的淋巴管扩散不予以排除。 20. 有需要全身治疗的活动性感染，第5.1节允许的情况除外。 21. 研究者认为，既往或当前存在任何可能混淆研究结果或干扰受试者配合研究要求的能力的状况、治疗、实验室检查异常或其他情况，在这些情况下参与研究不符合受试者的最佳利益。 22. 对研究干预、其任何辅料和/或某一生物制剂治疗有已知重度超敏反应（≥3级）。 23.受试者尚未从大手术中充分恢复或有持续的手术并发症。；

广东省人民医院（广东省医学科学院）

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