【CTR20254061】DIVARASIB与免疫疗法联用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌有效性和安全性

CTR20254061

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RO-7435846片

化药

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2025-10-13

企业选择不公示

非小细胞肺癌

DIVARASIB与免疫疗法联用，治疗携带KRAS G12C突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌有效性和安全性

一项在既往未经治疗并携带 KRAS G12C突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌患者中评价 DIVARASIB联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂的有效性和安全性的 III 期、随机、开放性研究

201203

本研究旨在评价 divarasib 联合帕博利珠单抗相比帕博利珠单抗联合培美曲塞和卡铂或顺铂作为携带Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物第12 位氨基酸残基甘氨酸突变为半胱氨酸（KRAS G12C）突变的晚期或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者一线治疗的有效性和安全性。这些患者的现有一线治疗选择包括免疫治疗作为单药治疗或与化疗联合治疗。然而，大多数患者接受现有治疗后最终发生疾病进展。患者对更有效、安全性可控且耐受性良好、可延长生存时间并改善生活质量的新疗法仍存在未满足的需求。

平行分组

Ⅲ期

随机化

开放

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国际多中心试验

国内: 78 ； 国际: 660 ；

国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

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/

否

1.签署知情同意书；2.签署知情同意书时年龄≥18岁；3.根据研究者的判断，能够遵守方案；4.ECOG体能状态评分为0或1，评估量表参见第21节；5.预期寿命至少为12周；6.经组织学或细胞学确诊为不适合接受根治性手术和/或根治性放化疗的晚期或转移性非鳞状NSCLC 如果混合瘤以鳞状组织学类型为主，或存在小细胞或大细胞神经内分泌细胞的成分，则受试者不具备参加研究的资格。；7.根据RECIST v1.1评估有可测量病灶 既往接受过放疗的病灶，只有在放疗后明确记录到该部位发生疾病进展且符合RECIST v1.1可测量病灶的定义，并且既往接受过放疗的病灶不是唯一的可测量病灶部位时，才能视为可测量病灶。；8.既往未接受过针对晚期或转移性NSCLC的全身治疗；9.对于既往针对非转移性疾病接受过以治愈为目的的新辅助、辅助或围手术期治疗，或放化疗随后接受巩固治疗的受试者，自全身治疗和/或放疗末次给药至本研究入组，必须有至少12个月的无治疗间隔期。；10.受试者被证实携带KRAS G12C突变。该突变可基于中心实验室检测肿瘤组织样本而证实（根据当地IVD法规），或可基于当地检测受试者血液或肿瘤组织样本而证实。 血液或肿瘤组织中KRAS G12C突变的现有检测结果，必须由经适当认证的实验室（例如，经美国临床实验室改进法案修正案[CLIA]认证的实验室）使用经验证的PCR或下一代测序方法获得。必须向申办者指定的中心实验室提交KRAS G12C突变结果完整清晰的去识别化实验室报告。 若受试者的KRAS G12C突变状态未知，必须在筛选或可选的预筛选时提交一份肿瘤组织样本，以便根据当地IVD法规进行中心生物标志物合格性评估。有关肿瘤组织要求的详细信息，请参见第8.7节。；11.受试者肿瘤组织中PD-L1表达状态可通过中心实验室检测（Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3）肿瘤组织获得，或可基于当地使用Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3 pharmDx检测试剂盒（首选）或Ventana PD-L1 SP263 IHC检测试剂（如果之前已在标准治疗实践中通过这些检测试剂盒对患者进行评估）获得的现有的检测结果。 现有的PD-L1检测结果必须由经过适当认证的实验室（例如，经CLIA认证的实验室）使用Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3检测试剂盒（首选）或Ventana PD-L1 SP263 IHC检测试剂盒获得。必须向申办者指定的中心实验室提交PD-L1结果完整清晰的去识别化实验室报告。如果两种检测试剂盒均获得了PD-L1 IHC结果，则首选Agilent/Dako PD-L1 IHC 22C3检测试剂盒的检测结果。不得使用其他PD-L1检测试剂盒。 若受试者的PD-L1 IHC（Agilent/Dako 22C3或Ventana SP263）状态未知，必须在筛选或可选的预筛选时提交一份肿瘤组织样本，用于中心PD-L1评估。有关肿瘤组织要求的详细信息，请参见第8.7节。；12.可获得代表性肿瘤标本，即福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的组织块（首选），或15张未染色新鲜切割的连续切片，并提供相关的病理学报告。 如果受试者已有现成的KRAS G12C突变状态和PD-L1表达结果，当无法提供15张切片，则可提交至少13张未染色新鲜切割的连续切片。必须在筛选期间确认可以提供强制性肿瘤组织样本，并在随机化后30天内运送至中心实验室。有关肿瘤组织要求的详细信息，请参见第8.7节。 无现成的当地检测结果时，受试者必须在筛选或可选的预筛选期间提交强制性肿瘤组织样本，以便根据当地IVD法规进行中心生物标志物检测。 如果存档肿瘤组织不可用或确定其不适合所需的检测，则受试者可在预筛选或筛选时进行活检，前提是研究者认为安全且临床上可行。有关筛选样本采集和分析的更多信息，请参见第8.7节。；13.基于下述实验室检查结果, 受试者具有充分的终末器官功能，这些检查结果需在随机化前14天内提供： 在无粒细胞集落刺激因子支持的情况下，ANC≥1.5×109/L（≥1500/μL），以下情况除外： 患有良性种族中性粒细胞减少症（BEN）且ANC≥1.3×109/L（≥1300/μL）的受试者具备参加研究的资格。 BEN（亦称为全身性中性粒细胞减少症）是遗传所致的轻度或中度中性粒细胞减少症，未导致感染或其他临床表现的风险增加（Atallah-Yunes et al. 2019）。BEN被称为种族中性粒细胞减少症，因为其在非洲人后裔和其他特定种族人群中的患病率增加。 淋巴细胞计数≥0.5×109/L（≥500/μL） 在不进行输血的情况下，血小板计数≥100×109/L（≥100,000/μL） 血红蛋白≥90 g/L（≥9 g/dL） 受试者可以根据当地标准治疗接受输血或促红细胞生成治疗，以满足该标准。 AST、ALT和ALP≤2.5×正常值上限（ULN） 总胆红素≤1.5×ULN 对于未接受抗凝治疗的受试者：INR和aPTT≤1.5×ULN 对于接受抗凝治疗的受试者：抗凝治疗方案稳定 使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥45 mL/min（接受顺铂的受试者应≥60 mL/min）： CrCL=（140-年龄）×（体重，kg）×（0.85，如为女性） 72×（血清肌酐，mg/dL） 或 使用慢性肾脏病流行病学协作组公式计算的肾小球滤过率≥45 mL/min （接受顺铂的受试者应≥60 mL/min）（https://www.mdcalc.com/calc/3939/ckd-epi-equations-glomerular-filtration-rate-gfr））。通过将GFR估计值乘以使用适当公式计算的个体体表面积并除以1.73，将估计肾小球滤过率（GFR）从mL/min/1.73 m2单位转换为mL/min单位。；14.血清白蛋白≥2.5 g/dL；15.具备接受含铂化疗方案的资格 请参考每例潜在受试者预期治疗方案中每种化疗方案（即卡铂、顺铂或培美曲塞）处方信息中的警告和注意事项章节，以确定合格性；16.筛选时HIV检测结果呈阴性，但以下情况除外： 筛选时HIV检测结果呈阳性的受试者具备参加本研究资格，前提是正接受稳定的抗逆转录病毒治疗，CD4计数≥200/μL，并且病毒载量不可检出。；17.筛选时乙型肝炎表面抗原（HBsAg）检测结果呈阴性；18.筛选时乙型肝炎表面抗体（HBsAb）检测结果呈阳性，或筛选时HBsAb检测结果呈阴性并伴有以下任一情况： 乙型肝炎核心抗体（HBcAb）呈阴性 HBcAb检测结果呈阳性，随后乙型肝炎病毒（HBV）DNA检测结果呈阴性（根据当地实验室定义） HBsAg检测结果呈阴性、HBsAb检测结果呈阴性且HBcAb检测结果呈阳性的受试者必须进行HBV DNA检测。；19.筛选时丙型肝炎病毒（HCV）抗体检测结果呈阴性，或筛选时HCV抗体检测结果呈阳性，随后HCV RNA检测结果呈阴性 HCV抗体检测结果呈阳性的受试者必须进行HCV RNA检测。；20.同意遵守第5.4节中描述的避孕要求；

1.与NSCLC有关的排除标准 已知携带第二种致癌驱动基因且有靶向治疗可用（包括但不限于EGFR突变、ALK重排、ROS1重排、BRAFV600E突变、NTRK融合、RET融合、MET外显子14跳跃突变） 除当地监管机构明确要求外，无需检测上文列出的突变以确定合格性；2.存在症状性、未经治疗的、或活动性进展的CNS转移 如果CNS病灶经治后无症状的受试者符合以下所有标准，即具备参加研究的资格： - 受试者在CNS 以外具有可测量病灶（根据RECIST v1.1确定）。 - 该患者无颅内出血或脊髓出血史。 - 受试者在随机化前7天内未接受立体定向放疗，随机化前14天内未接受全脑放疗，随机化前28天内未接受神经外科切除术治疗。 - 受试者无需持续使用皮质类固醇治疗CNS疾病。 - 如果受试者正在接受抗惊厥治疗，剂量稳定。 - 转移仅限于小脑或幕上区域（即，未转移至中脑、脑桥、髓质或脊髓）。 - 无证据提示患者在完成CNS定向治疗与随机化之间发生期中进展 - 筛选时新发现的无症状性CNS转移受试者，在接受放疗或手术后具备参与本研究的资格，且无需重复进行筛选期脑扫描。；3.未接受确切手术和/或放疗的脊髓压迫，或无证据表明既往诊断和治疗的脊髓压迫疾病在随机化前临床稳定≥2周；4.有软脑膜疾病史；5.存在无法控制的肿瘤相关疼痛 如果受试者需要止痛药治疗，则其在入组研究时使用的治疗方案必须稳定。 若有适合姑息性放疗的症状性病灶（如骨转移或转移侵犯神经），应在随机化前进行治疗。受试者的放疗副作用应已恢复。 入组前，应酌情考虑对继续生长可能会导致功能缺陷或难治性疼痛的无症状转移病灶（例如，当前未导致脊髓压迫的硬膜外转移）进行局部区域治疗。；6.需反复（每月一次或更频繁）引流的未控制的胸腔积液、心包积液或腹水 有留置导管（例如，PleurX®）的受试者可入组本研究。；7.与当前或既往治疗有关的排除标准 随机化前4周内行大手术或预计需要在研究期间进行大手术；8.随机化前21天内接受过任何抗肿瘤全身治疗（包括激素治疗），或预计需要在研究期间接受任何其他形式的抗肿瘤治疗；9.随机化前2周内接受过骨转移的姑息性放疗；10.随机化前6个月内接受过>30 Gy的肺部放疗；11.随机化前4周内接受过放疗（上述肺部转移、骨转移和CNS转移的姑息性放疗除外）作为癌症治疗；12.既往接受过KRAS G12C抑制剂或泛KRAS/RAS抑制剂治疗；13.随机化前4周内接受过试验性治疗；14.随机化前12个月内接受过CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗（包括但不限于抗CTLA-4、抗TIGIT、抗PD-L1、抗PD-1和抗LAG3治疗性抗体）；15.既往接受过的全身免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素和白介素[IL]-2），是在随机化前4周内或在5个药物消除半衰期内（以较长者为准）；16.随机化前2周内接受过全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子[TNF]药物），或预计需要在研究治疗期间使用全身性免疫抑制药物，以下情况除外： 接受过急性、低剂量全身性免疫抑制剂药物或一次性冲击剂量全身性免疫抑制剂药物（例如，48小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的受试者具备参加本研究的资格。 接受过盐皮质激素（如氟氢可的松）、吸入性或低剂量皮质类固醇治疗慢性阻塞性肺疾病或哮喘，或低剂量皮质类固醇治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的受试者具备参加本研究的资格。；17.目前正在接受已知可延长QT间期的药物治疗（例如，IA类和III类抗心律失常药、三环类药物和选择性血清素再摄取抑制剂）；18.随机化前2周内接受过口服或IV抗生素治疗 接受预防性抗生素治疗（例如，旨在预防尿路感染或慢性阻塞性肺疾病加重）的受试者具备参加本研究的资格。；19.既往接受过异基因造血干细胞或者实体器官移植；20.随机化前4周内接种过减毒活疫苗，或预计需要在研究治疗期间或研究治疗末次给药后5个月内接种此类疫苗；21.目前正在接受HBV或HCV抗病毒治疗；22.与一般健康状况有关的排除标准 筛选前5年内有NSCLC以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险极低的恶性肿瘤除外（例如，5年总生存期[OS]率>90%），如充分治疗的宫颈原位癌、非皮肤黑色素瘤癌、局限性前列腺癌、乳腺原位导管癌或I期子宫癌；23.患有慢性腹泻、短肠综合征或做过上消化道大手术（包括胃切除）或有炎症性肠病（例如克罗恩病或溃疡性结肠炎）或任何活动性肠道炎症（包括憩室炎）、吸收不良综合征、可能干扰肠内吸收的疾病史的受试者；24.有显著血管源性水肿的证据；25.未受控制或有症状的高钙血症（例如，离子钙>1.5 mmol/L，钙>12 mg/dL，或校正钙大于ULN）；26.在过去2年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即，使用疾病修饰药物、皮质类固醇或免疫抑制药物） 替代疗法（即，甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不视为全身治疗的一种。；27.有特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎、特发性非感染性肺炎病史，或筛选期间胸部计算机断层扫描显示活动性非感染性肺炎的证据 放射野中有放射性肺炎（纤维化）史的患者具备参加本研究的资格。；28.筛选前3个月内有活动性结核病（TB），由纯化蛋白衍生物（PPD）皮肤试验或TB血液检查结果呈阳性并经阳性胸部影像结果证实 如果PPD皮肤试验或TB血液检查的结果呈阳性，但胸部影像结果呈阴性，则受试者仍具备参加本研究的资格。 除当地法规要求并符合当地临床实践外，无需进行结核病检测以确定合格性。；29.筛选前3个月内有重大心血管疾病，包括以下任何一项： - 高血压危象或脑病 - 不稳定型心绞痛 - 短暂性脑缺血发作或卒中 - 充血性心脏衰竭（纽约心脏病学会II级或II级以上） - 需要治疗的严重心律失常（房颤、阵发性室上性心动过速除外） - 有血栓栓塞事件病史（例如心肌梗死、卒中或肺栓塞） - 心肌炎 - 存在研究者认为对研究治疗的风险获益评估不利的任何其他具有临床意义的心血管异常 如果筛选时检测到心肌肌钙蛋白（cTn）水平异常（>第99百分位数URL），则应进行进一步的诊断评估，并转诊至心脏科医生处，如果不存在具有临床意义的结果，则该受试者视为合格。；30.采用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>470 ms，以下情况除外： 如果QTcF间期长于470 ms但短于500 ms，则受试者可接受心脏评价，如果没有具有临床意义的发现，则具备参加本研究的资格。；31.有室性心律障碍病史或室性心律障碍的风险因素，例如结构性心脏病（例如，重度左心室收缩功能障碍、左心室肥大）、冠状动脉心脏疾病（有症状或诊断检查显示缺血）、具有临床意义的电解质异常（例如，血钾过少、血镁过少、血钙过少），或有不明原因猝死或长QT综合征的家族史；32.筛选前4周内发生过重度感染，包括但不限于因感染并发症住院、菌血症或重度感染性肺炎，或可能影响受试者安全的任何活动性感染；33.存在已知具有临床意义的肝脏疾病，包括活动性病毒性、酒精性或其他肝炎、肝硬化和遗传性肝脏疾病，或当前酗酒；34.对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有重度过敏反应史；35.已知对divarasib或帕博利珠单抗的任何成分过敏；或已知对培美曲塞、卡铂或顺铂过敏 存在≥2级周围神经病（仅限顺铂） 存在听力损害（仅限顺铂）；36.处于妊娠期或哺乳期，或计划在研究期间或需要避孕的时间范围内怀孕（参见第5.4.2节） 有生育能力的受试者在随机化前7天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。；37.不能或不愿吞服药片；38.不能或不愿接受预防性治疗，如皮质类固醇、止吐药、叶酸、或维生素B12；39.存在使皮质类固醇治疗绝对禁忌的合并症；40.有任何导致禁用试验用药物、影响结果解读或可能使受试者处于治疗并发症高风险的任何其他疾病、代谢障碍、体格检查异常结果或临床实验室检查异常结果 研究者认为会干扰受试者安全参与和完成研究、研究药物评价或受试者安全性或研究结果解读的任何状况；

上海市东方医院

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