中危患者亦能获益——从一例N0期中危HER2阳性病例看奈拉替尼的强化治疗价值

患者：女性，43岁，因“发现右乳肿物1周”入院就诊，否认肿瘤家族史及其他家族性遗传性疾病史。

影像学检查：2022年1月5日，乳腺彩超提示右乳可见2.4×1.5cm、0.8×0.6cm低回声结节（拟BI-RADS 4a类），左乳见一0.8×0.5cm低回声结节（拟BI-RADS 3类）；乳腺钼靶显示双侧不均匀致密腺体型乳腺，右乳内下象限腺体内散在点状及棒状钙化灶；乳腺MRI显示右乳内上象限腺体边缘处见一约2.2×1.8cm不规则肿块影（BI-RADS 4类），左乳外象限乳晕区见一0.8×0.8cm类圆形结节（BI-RADS 3类）。胸部CT平扫、甲状腺及颈部淋巴结彩超、腹部彩超未见明显异常。

1、手术

患者于2022年1月5日行双乳病灶旋切术，术后病理：1.（左乳肿物旋切）乳腺纤维腺瘤，局灶显示导管腺病。2.（右乳肿物旋切）乳腺非特殊型浸润性癌（3级），组织破碎，癌灶结合影像学检查。

2022年1月7日行“右乳癌改良根治术+背阔肌肌皮瓣联合假体植入乳房重建术”。

术后病理显示：（右乳腺切除标本）手术挖空区见乳腺非特殊型浸润性癌（3级），最大约1.3cm，未见脉管内癌栓，未见神经受侵。右腋窝前哨淋巴结未见转移（0/4枚），手术切缘阴性。

免疫组化结果：ER（-），PR（<1%），HER2（3+），Ki67（约50%）。

术后影像学复查显示双侧颈部IB-III区散在小淋巴结，右乳术后改变，其余未见异常。

术后诊断：右侧乳腺非特殊型浸润性癌改良根治术后cT2pN0M0 IIA期（HER2过表达型）。

2、术后辅助治疗

患者于2022年2月23日开始TC方案化疗6周期（多西他赛+环磷酰胺）联合曲妥珠单抗靶向治疗1年。

2022年7月7日开始行“右锁骨区野+侧胸壁野”局部放疗，放疗剂量为95%计划靶区（PTV1）43.5Gy/2.9Gy/15f，95%临床靶区（CTV2）43.5Gy/2.9Gy/15f。

2023年2月21日复查乳腺彩超、胸部CT、腹部CT未见肿瘤远处转移征象。患者当时符合我科正在开展的“探讨贺俪安（奈拉替尼）在中国HER2阳性早期乳腺癌人群中治疗模式的多中心，开放标签，单臂，非干预性研究”（NER-Tree研究），于2023年2月28日开始口服奈拉替尼（240mg qd）强化治疗。同时于2023年3月1日-2023年3月5日合并口服洛哌丁胺（4mg q12h）。

2025年6月20日复查乳腺彩超，仅见右侧胸壁术后改变及良性钙化（最大约7.8mm×4.9mm）；胸部CT、腹部彩超及全身骨扫描均未见肿瘤复发或转移征象。目前患者处于无病生存状态，生活质量良好。

本例患者为43岁女性，确诊为右乳非特殊型浸润性癌，病理分期cT2pN0M0（HER2过表达型）。尽管术后病理提示淋巴结无转移，但该患者合并组织学分级高、发病年龄轻等特征，2026版《中国抗癌协会与中华医学会肿瘤学分会乳腺癌诊疗指南与规范》明确此类患者术后复发转移风险为中危（HER2阳性，且pT1a及以上）^[2]。

本例患者组织学分级为3级（G3），提示肿瘤细胞分化差、增殖活性高。既往研究证实，在校正淋巴结分期、肿瘤大小及血管侵犯等指标后，组织学分级是生存的独立预测因子。与组织学1级相比，组织学2级及以上者的癌症特异性生存期（CSS）显著缩短（HR=1.6，95%CI：1.1~2.5，P=0.022）^[3]。此类病理特征意味着，即便淋巴结尚未受累，肿瘤细胞仍可能具备较强侵袭潜能，提示存在微转移风险。

除病理分级外，确诊年龄亦是评估乳腺癌患者预后的关键维度。该患者确诊时仅41岁，属于年轻乳腺癌。有研究显示，乳腺癌确诊年龄与死亡风险呈明确负相关，即年龄越小，死亡风险增幅越大：对于淋巴结阴性患者，与40-49岁组相比，小于40岁组相对风险为2.65（95%CI：1.23-5.70）^[4]。年轻患者预期寿命更长，同时肿瘤复发对长期生存存在威胁，因此治疗策略选择相对更积极。

本例患者右乳肿物术前乳腺MRI提示肿瘤大小为2.2cm（T2），既往分析结果显示，即便在N0人群中，T2期患者的复发风险也显著高于T1期。研究表明，肿瘤>2cm的患者，5年复发风险约10-15%^[5]。同时，淋巴血管侵犯（LVI）在多项研究中被证实与更差的乳腺癌特异性生存（HR=2.5）和无远处转移生存（HR=2.6）相关^[3]。尽管本例未发现明确脉管癌栓，但综合T2期、G3级、年轻等因素，其综合复发风险显著高于普通N0人群，标准抗HER2治疗结束后，需采取进一步强化辅助治疗措施，以降低复发风险。

该患者术后采用TCH方案进行辅助治疗。然而，APHINITY研究长期随访数据结果显示，对于淋巴结阴性伴有临床危险因素的HER2阳性乳腺癌患者，曲妥珠单抗基础上联合帕妥珠单抗的治疗方案未能进一步降低患者复发风险^[6]。在此背景下，该患者接受奈拉替尼进行辅助强化治疗。针对此类经曲妥珠单抗为基础的标准抗HER2治疗后仍存在复发风险的患者，序贯应用奈拉替尼并非单纯的药物叠加，而是基于循证医学证据且符合奈拉替尼药品说明书中适应症范畴。

奈拉替尼是一种口服不可逆泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与作用于HER2受体胞外区的曲妥珠单抗不同，其通过不可逆结合HER1、HER2及HER4的胞内激酶区，可持续阻断HER家族信号通路传导^[7]。ExteNET长期随访结果显示，对于曲妥珠单抗经治的HER2阳性早期患者，序贯1年奈拉替尼可显著延长5年无浸润性疾病生存率（iDFS），其中肿瘤≥2cm的患者（包含淋巴结阴性人群）复发风险降低31-37%^[7]。这一结果提示，曲妥珠单抗序贯奈拉替尼可对可能残留的微小病灶或休眠状态的肿瘤细胞发挥持续抑制作用，从而进一步降低患者复发风险。此外，纳入超过60%为淋巴结阴性的ELEANOR真实世界研究也证实，曲妥珠单抗为基础的辅助治疗序贯奈拉替尼的治疗方案同样展现出优异疗效，24个月DFS为96.6%^[8]，表明奈拉替尼为HER2阳性早期乳腺癌患者的强化辅助治疗提供了良好选择。

在明确疗效获益的同时，规范化安全性管理是保障治疗顺利实施的前提。腹泻是奈拉替尼最常见的不良反应，但随着临床经验的不断积累及规范化管理策略的应用，该不良反应已可有效控制。《HER2阳性乳腺癌TKIs治疗相关腹泻管理的多学科专家共识》^[9]及CONTROL研究^[10]均强调早期干预的重要性。研究表明，采用剂量递增策略后（第1周120 mg qd，第2周160 mg qd，第3周后维持240 mg qd），3级腹泻发生率可降至13%左右，且主要发生于治疗早期，持续时间短，不影响后续长期用药。此外，配合洛哌丁胺按需或预防性使用，以及饮食结构调整，可进一步提升患者耐受性。本例患者于2023年2月开始口服奈拉替尼，治疗期间仅联合洛哌丁胺行短期（5天）预防性处理，未出现相关不良事件。这一临床实践充分证实，在遵循专家共识进行规范化管理的前提下，奈拉替尼安全性良好，患者可高质量完成整个强化治疗疗程。

对于本例这类中危HER2阳性乳腺癌患者，即便术后淋巴结阴性，标准抗HER2治疗后仍需警惕疾病复发。基于ExteNET及ELEANOR，NEAR研究的循证医学证据，曲妥珠单抗为基础的辅助治疗序贯奈拉替尼强化辅助治疗，是降低此类中危HER2阳性乳腺癌患者复发风险的有效策略。通过精准的复发风险评估与积极的序贯强化治疗，有望进一步改善中危HER2阳性乳腺癌患者的长期预后，为临床个体化治疗提供实践参考。