BTK抑制剂的成功开发，获得了抗肿瘤领域药物的众多荣誉，一经上市也迅速成为全球热门领域药品之一。像全球首个上市的BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib），年销售额挺近百亿美元，进入全球畅销药TOP5；以及我国首个获FDA批准用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤（MCL）患者新药泽布替尼（zanubrutinib），改写了中国抗癌药“只进不出”的历史，是中国创新药史上的突破。
今年6月初，强生集团旗下杨森公司宣布，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼（Imbruvica），加入到bendamustine-rituximab（BR）和rituximab构成的维持治疗中，将65岁以上的新确诊套细胞淋巴瘤（MCL）患者的疾病进展或死亡风险降低25%。
伊布替尼是一款BTK口服抑制剂，2013年作为突破性疗法药物全球上市，为全球第一款上市的 BTK抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病，由杨森和艾伯维旗下的Pharmacyclics公司联合开发。
BTK在正常和癌变B细胞的生存和增殖方面起到重要作用。据药融云数据库统计，伊布替尼已经在世界上超过100个国家和地区获得批准，获批适应症包括B淋巴细胞瘤、慢性淋巴细胞白血病、移植物抗宿主病、淋巴浆细胞样淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤等，治疗了全球超过25万名患者。
伊布替尼基本信息（部分）
伊布替尼上市时间轴及适应症药物研发状态
图片来源：药融云全球药物研发数据库
由于BTK小分子抑制剂特异性非常好，在B细胞类恶性肿瘤及一些B细胞免疫类疾病的治疗显现出非常好的优势，因此，BTK成为药企相继布局的热门靶点，BTK抑制剂也成为了血液瘤市场前景广阔的药物。
1.BTK抑制剂的作用机制
早在1952年，美国医生Ogden Bruton发现并命名Bruton综合症；1993年，进一步发现并命名为布鲁顿酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase，BTK）。BTK是一种非受体酪氨酸激酶，在人体内由BTK基因编码，研究发现BTK在B细胞和髓系细胞等造血细胞中表达，是B细胞表面受体(BCR)信号通路的关键激酶，对于B细胞的生长、发育、分化等起到重要作用，其功能异常被认为和癌症和自体免疫疾病有关。
BCR信号通路
2006年之后发现磷酸化激活BTK为B细胞受体信号通路的关键组成部分，是靶向治疗B细胞淋巴瘤等疾病的重要位点。BTK通过参与多种信号通路，与PI3K、G2蛋白双受体等结合后发生激活，通过PLCg2、PKC-βⅠ等下游信号分子，参与对血管生成、细胞增殖和凋亡以及细胞运动的调节。
BTK抑制剂是常见的淋巴瘤治疗方案。BTK抑制剂可通过抑制BTK信号通路，有效阻止肿瘤从B细胞迁移至适宜肿瘤细胞生长的淋巴组织，并诱导肿瘤细胞凋亡，发挥治疗肿瘤的作用。
此外，BTK研究的适应症也已涉及到多种免疫系统疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、银屑病等。
2.BTK抑制剂的上市情况
目前，中国淋巴瘤发病率约为 6.3/10万人，每年新发病例约为9万人，发病率年增长率为 5%-7%；自身免疫性疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病的发病率均在 0.1%-0.3%之间，预计到2024年，以上三种疾病的发病人数分别为 612.0万、397.1万、676.3万人。肿瘤与自身免疫性疾病发病人数的增加，将带来药物需求的增长。
目前，全球已有5款BTK抑制剂上市（伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼、Velexbru），其中3款已在中国上市，分别是艾伯维和强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼、以及诺诚健华的奥布替尼。其中，伊布替尼属于第一代BTK 抑制剂，阿卡替尼和泽布替尼属于第二代 BTK 抑制剂，奥布替尼和替拉鲁替尼属于最新一代的BTK抑制剂。
泽布替尼获批适应症（部分）
奥布替尼ATC信息及化学数据
图片来源：药融云全球药物研发数据库
第一代BTK抑制剂对BTK选择性较差，存在脱靶效应，并导致许多不良反应；第二代BTK抑制剂提高了选择性，减轻了脱靶效应，但肿瘤细胞耐药突变和患者不耐受的情况仍未得到彻底的改善；因此，市场对新一代BTK 抑制剂的开发提出了更高的要求。
已在中国上市的3款BTK抑制剂中，艾伯维和强生的伊布替尼、百济神州的泽布替尼均已被纳入医保目录。
3.BTK抑制剂的市场规模
从市场表现来看，国内已上市的3款BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼2021年院内销售额分别为6.62亿元、2.76亿元、420.89万元。
伊布替尼历年医院端销售趋势
截图来源：药融云全国医院销售数据库
泽布替尼2021年医院端销售额
截图来源：药融云全国医院销售数据库
奥布替尼2021年院内销售额
截图来源：药融云全国医院销售数据库
据弗若斯特沙利文分析报告显示，BTK抑制剂在全球范围内市场需求快速增长，预计2025 年市场份额全球市场规模将达219亿美元，到2030年将达251亿美元。自首个BTK 抑制剂 2017 年在中国获批后，中国 BTK 市场迅速增长，于2021年增长至8.8亿人民币，并预计将以 60.1%的复合年增长率于2024年增长到78亿人民币，这一市场将于2030年扩大到178亿人民币，2024至2030年的复合年增长率为14.8%。
全球关于BTK抑制剂的研发可谓热火朝天。根据药融云数据统计，目前全球已有90 家企业布局BTK抑制剂，涉及130余个研发项目，其中三分之一以上项目已进入临床阶段，未来该赛道将越来越拥挤，Principia Biopharma 的 rilzabrutinib、默沙东的 evobrutinib、赛诺菲的 SAR442168、罗氏的fenebrutinib以及诺华的remibrutinib五款药物已进入临床三期阶段，距离上市越来越近。
此外，值得注意的是，除血液肿瘤以外，类风湿性关节炎等自身免疫性疾病也是在研企业关注的热点，目前研发进展最快的BTK抑制剂药物——principia biopharma的rilzabrutinib，主要治疗寻常性天疱疮为主，默沙东、赛诺菲主要针对非复发性继发进展型多发性硬化症。
rilzabrutinib研发现状
图片来源：药融云全球药物研发数据库
国内企业紧跟国际步伐，在BTK抑制剂市场进行积极布局，截至目前包括百济神州和诺诚健华在内，累计已有40家企业布局 BTK抑制剂，多数处在1期临床和2期临床，已获批的两款产品充分证明国内新药研发企业的研发能力和快速推进产品上市的商业化能力，为其他在研企业带来信心和鼓舞。
BTK抑制剂已经成为治疗恶性血液肿瘤和自身免疫性疾病的热门研究靶点，可以预见未来一定会面临极大的市场竞争，新近获批的药物因为其更优秀的选择性，会逐渐占领市场，有望与伊布替尼一较高下。
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