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新药优势晶型推荐:要不要选水合物晶型?

药事纵横
1927
1年前


新药优势晶型推荐中,上下游部门可能更倾向于无水物晶型,尤其排斥通道型水合物晶型,这有一定道理,但也可能会造成决策上“误判”。

广义上,虽然水合物属于溶剂化合物,但水合物和有机溶剂化物在药物中的成药性差距很大。欧洲药典收录的固体化学药物中,水合物药物占34%,而据统计仅5个品种的原料API采用溶剂化物晶型上市曲美替尼(DMSO溶剂化物)、卡巴他赛丙酮注射剂(丙酮溶剂化物)、达格列净(丙二醇一水合物)、雷迪帕韦(API丙酮溶剂化物,喷雾干燥制备无定型固体分散体中脱除丙酮)、地瑞那韦(API乙醇溶剂化物)。

溶剂残留导致的潜在毒副作用,极大限制了溶剂化物晶型的成药,而水合物不存在上述顾虑。那选择水合物晶型需要关注那些点呢?本文通过介绍不同类型已上市药物水合物晶型,为新药晶型中水合物的选择,提供借鉴参考。

(1)马来酸奈拉替尼:独立位点型水合物

奈拉替尼(neratinib),原研惠氏,商品名Nerlynx,药用晶型为水合物II形。原研晶型专利保护了水合物II形,而无水物I形无权,拟保护其制备方法。XRD分析结合图1的DVS曲线显示,在室温条件下,RH>40%情况下,无水物I形逐步吸水转变为水合物II形;在RH<10%后,水合物II形逐步脱水变成无水物I形。即无水物I形和水合物II形在不同湿度下,可相互转化。

图1无水物晶型I 的DVS(来源文献1的专利)

马来酸奈拉替尼DVS图谱呈现“跳跃性”变化且吸附/脱附曲线迟滞(Hysteresis)明显;DSC起始脱水温度较高(>80℃),TGA脱水台阶“较陡”(图2热分析曲线),上述特点符合“独立位点型水合物”特征(关于溶剂化物分类,可详见药事纵横推文“假多晶型真的有用-溶剂化物晶型分类及应用”)。独立位点型水合物,晶型中水含量相对固定,也称之为计量化学比水合物:马来酸奈拉替尼为一水合物晶型,水含量为2.5%。

评价奈拉替尼选择水合物晶型作为药用晶型的原因:1,水合物在较宽的湿度范围内(RH≥10)比无水晶型更稳定;2,制剂处方中,有水存在,利于水合物晶型的稳定存在(若采用无水形式,会在水存在下转化为水合物形式);3,独立位点型水合物,水含量稳定,质量控制及制剂包装相对简单。

根据研发经验,新药晶型研究中,独立位点型水合物,推荐后续制剂开发概率非常高,等同于无水物晶型考虑评估。

图2无水物I形和水合物II形的热分析图谱(来源文献1的专利)

(2)氢溴酸替格列汀(teneligliptin):通道型水合物

氢溴酸替格利汀,原研是日本药企田边三菱制药株式会社。药用晶型为水合物晶型,限定为1.5水合物-二水合物晶型。 在晶型专利保护中,权利要求保护“1.0至2.0水合物的晶体”,虽然上述晶型专利在中国已失效,但在日本本土依然有效并申请获得5年的专利期限补偿,预计晶型专利保护至2031年2月[3-4]。图3给出了氢溴酸替格利汀在不同湿度下,水含量的摩尔数,曲线特点为水含量连续变化,吸附和脱附几乎无滞后性,符合通道型水合物的特征。

图3 氢溴酸替格列汀水合物的DVS图谱(来源文献2专利)

通道型水合物与吸附水区分起来,相对来说难度较大,因为二者DVS曲线上的特征上基本一致且XRD图谱在不同湿度下,均无明显变化。但通道型水合物定义是结晶水,本质上水分子是进入了晶胞结构,与主体药物分子间存在弱相互作用,因此脱除过程相比吸附水来说,需要更多的能量,体现在热分析上的话,即DSC会有明显的“相变过程”即脱水吸热峰。通道型水合物,因为水含量的变化性,即形成非计量化学比的水合物,其在药物生产和储存质控更复杂些,相对于独立位点型水合物,确实是遭“嫌弃”的一种水合物形态。

评价替格利汀选择通道型水合物晶型作为药用晶型的原因:1,没得选,仅开发出这一种固体形态;2,虽然是通道型水合物,但在较低的环境湿度下(RH≥10%),水含量即可控制在1.5水合物-二水合物之间,大大提高了生产和储存过程中质控的可操作性。

(3)沙库巴曲缬沙坦钠(LCZ696):通道型水合物+络合型水合物

LCZ696是第一个且唯一个已上市的药-药共晶,成为诺华公司抗心衰“重磅炸弹级”的药物,药用晶型是半五水合物晶型。文献5中,详细解释了LCZ696水合物晶型类型:80%的水分子为通道型水合物(对应二水合物,含水量随湿度0-4%区间波动),XRD无法区分这部分水合的程度;20% 水分子为络合型水合物(对应半水合物,含水量为0.9%),这部分水分子,对于维系整个超分子共晶结构非常重要,脱除后晶胞即发生坍塌。

图4 LCZ696单晶:C-灰色,N-浅蓝,O-红色,Na-紫色,水分子-绿色(来源:文献5)

LCZ696通道型部分的水合物,可以通过DVS观察到水分的变化,而络合型的半水合物则在DVS上无法检测到。图5的DVS显示,RH=10-60间,通道型水合物含水量相对稳定,而在RH≥70%后,共晶分子即发生严重引湿至潮解,因此该品种API储存和包装是需要考虑密封,同时不得不感叹,科学的艺术性:药物的含水量刚刚好,满足成药,过犹不及。

图5:LCZ696水合物晶型的DVS图谱(API)

评价LCZ696选择水合物晶型作为药用晶型的原因:1,超分子晶体,本身形成晶体困难,络合型水合物水分子的存在,对于维系超分子结构的稳定作用较大。2,通道型水合物,在较宽泛的湿度范围类水含量变化不大,生产和储存过程中质量控制可行性强;3,诺华固体形态开发中,仅仅开发了半五水合物晶型和无定形,无定形样品易潮解,水合物晶型是相对最优选。

总结:独立位点型、络合型水合物属于计量化学比的水合物,评估其是否作为优势晶型,与无水物晶型决策流程一致。而通道型水合物,则需要额外考虑生产和储存过程中了质量控制的问题。


本文为笔者基于个人经验,给出的观点,如有纰漏,欢迎指正、讨论。


参考文献:
[1] CN 200880118789.3 惠氏公司来那替尼晶型专利
[2] CN 200680004865.9 田边三菱制药公司 氢溴酸替格利汀晶型专利
[3] https://www.j-platpat.inpit.go.jp/日本专利局官方网站
[4] 顾东蕾, 潘晓梅, 杨静. 日本药品专利期限补偿制度对中国新药研发的启示[J]. 中国新药杂志, 2021.
[5]Feng L, Karpinski P H, Sutton P, et al. LCZ696: a dual-acting sodium supramolecular complex[J]. Tetrahedron letters, 2012, 53(3): 275-276.


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