作为“肝炎大国”，2019年统计数据显示我国乙肝病毒携带者人数近1.2亿，约占全球的45%。在中国肝癌患者中，有近86%的患者感染了乙肝病毒，6.7%的患者为乙肝和丙肝合并感染。
乙肝是一种由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝炎，全球范围内有超过2亿人感染HBV，其中约3500万人有慢性乙肝。慢性乙肝是一种持续存在于肝脏中的HBV感染，易于引起肝硬化和肝癌等严重疾病。
目前，抗乙肝病毒药物主要包括两大类，即干扰素类（主要是聚乙二醇干扰素α）和核苷（酸）类似物（包括拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、替诺福韦酯、恩替卡韦等）。然而，这些治疗方法的局限性和副作用严重限制了它们的使用，比如干扰素类抗病毒药价格高、不良反应多、部分患者无效等问题，口服核苷（酸）类似物存在易耐药、停药易复发等缺点。因此，亟待更加完美的新型抗乙肝病毒药品的上市。
近年来，随着药物研发领域的持续进展，越来越多的新型乙肝治疗药物正处于临床研究阶段。目前，研究的新型乙肝抗病毒药物主要包括两大类：直接作用的抗病毒药物和免疫治疗药物。
一、作用于病毒复制周期的药物
完整的HBV生命周期包括病毒附着、进入、去核衣壳、至细胞核、共价闭合环状DNA(cccDNA)形成、转录、翻译、包被、组装和分泌的一系列过程。目前，已开发出多种直接干扰HBV复制和传播的抗病毒药物，以实现慢性乙型肝炎的功能性治愈。
1、细胞进入抑制剂
乙肝病毒在进入宿主细胞后需要与宿主细胞结合，通过一系列复杂的步骤来感染宿主细胞并进行复制。因此，针对乙肝病毒进入宿主细胞的阶段，研发细胞进入抑制剂是一种有效的治疗策略。
目前，针对乙肝病毒细胞进入抑制剂的在研药物，比较受关注的有吉利德的Hepcludex，该药物是一种抗体，可抑制乙肝病毒表面蛋白与宿主细胞受体的结合，从而防止病毒进入细胞。
药融云数据库显示，Hepcludex（Bulevirtide）于2020年7月率先在欧盟获批上市，后又于2021年3月分别在德国、法国、奥地利上市，用于治疗丁型肝炎病毒感染；该药物是由德国生物技术公司MYR GmbH自主研发，2020年末MYR被美国吉利德科学收购。
Hepcludex适应症研发现状（部分，欢迎登录“药融云数据库www.pharnexcloud.com/?mh”查看更多）
图片来源：药融云全球药物研发数据库
目前，Hepcludex针对乙型肝炎病毒感染适应症的研究正处于II期临床阶段，有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要突破。
2、直接靶向cccDNA
乙肝病毒感染的关键在于它的cccDNA，即共价封闭环状病毒DNA，是病毒的转录和复制的唯一靶点。目前，有正在开发直接靶向cccDNA的药物，以期实现彻底治愈乙肝病毒感染的目标。
RNA干扰技术：RNA干扰技术利用siRNA和shRNA等RNA分子，通过特异性靶向cccDNA，在乙肝病毒感染人体细胞中直接抑制其表达。
加拿大Arbutus公司研发的ARB-1467，就是一种靶向HBV mRNA的siRNA。ARB-1467可以通过脂质纳米输送（LNP）技术进行药物递送，于静脉内给药，已在临床前研究中显示能减少所有病毒抗原水平以及cccDNA和HBV DNA。由于ARB-1467可以减少cccDNA，且已进入2期临床，原被认为是最先进的RNAi候选物之一，承载着功能性治愈乙肝的希望。
然而，2018年11月Arbutus公司官网公告不会继续深入推进ARB-1467的研究。目前，该公司把注意力集中到了第二代RNAi制剂AB-729之上。
AB-729靶向乙肝病毒核心蛋白mRNA，通过将靶向siRNA导入肝细胞中，促使细胞内RNA誘導體(RISC)成熟，最终产生小分子干扰RNA(siRNA)，从而特异性地抑制乙肝病毒核心蛋白mRNA的翻译，进而降低病毒产量。
第二代RNAi制剂AB-729研发详情查询
图片来源：药融云全球药物研发数据库
在临床试验中，AB-729已显示出显著的优越性，包括高效的抑制乙肝病毒的复制、较少的治疗失败病例和副作用、以及相对短暂的治疗时间。
药融云数据库显示，目前，AB-729正在进行多个临床试验。其中，IIa期临床试验结果表明，单次注射的AB-729能够显著地降低患者体内乙肝病毒的DNA水平，相对于Placebo治疗组获得更高的临床应答率和更长的药效持续时间。预计未来将有更多的临床试验开展，以评估AB-729在慢性乙型肝炎治疗中的疗效和安全性。
目前，已有一些实验表明利用RNA干扰技术可以使cccDNA去除或转录因子结合，从而在一定程度上实现治愈乙肝。但RNA干扰技术在患者体内的应用仍存在挑战，如如何解决RNA分子的稳定性及递送等问题。
CRISPR/Cas9技术：CRISPR/Cas9技术是一种先进的基因编辑技术，可以针对特定的基因序列进行特异性剪切和编辑。这种技术已经被应用于cccDNA的编辑，以此靶向乙肝病毒感染。具体实现方法包括通过靶向乙肝病毒DNA分子，引起乙肝病毒基因的变化或者直接清除乙肝病毒基因。此外，一项新的研究发现，使用CRISPR/Cas9技术帮助改善大鼠体内的慢性乙肝病毒感染，显示其在治疗乙肝方面的潜在用途。
Triplex DNA：三股DNA是一种富勒烯结构的双螺旋DNA，可以与cccDNA结合并抑制其表达。研究表明，Triplex DNA可以有效地降低乙肝病毒感染细胞中的cccDNA的水平，并通过诱导细胞自噬的方式促进cccDNA的去除。但目前Triplex DNA这项技术的研究仍然处于初期阶段，疗效尚未在临床上得到验证。
3、靶向病毒转录子的小干扰RNA（siRNA）
siRNA可与RNA诱导沉默复合物（RISC）连接，靶向切割10～11个碱基的特定mRNA小片段，从而中断特定mRNA的翻译过程，沉默目标基因的表达。
除了上面介绍的Arbutus公司的AB-729，还有罗氏的JNJ-3989，JNJ-3989(AR0-HBV)由两个siRNA组成，可以沉默cccDNA中所有mRNA，并整合DNA以减少以HBsAg为代表的所有病毒产物。在II期试验中，JNJ-3989可使患者HBsAg持续下降，HBVRNA、HBeAg和乙肝核心相关抗原持续受到抑制。而且，JNJ-3989安全且耐受性良好，未观察到严重的不良事件。接受JNJ-3989治疗的CHB患者的HBsAg水平和其他可测量的病毒学标志物显著下降。该药物目前正在IIb期临床试验中进行评估。
JNJ-3989全球临床试验信息查询（部分）
图片来源：药融云全球临床试验数据库
4、反义寡核苷酸(ASO)
ASO技术是一种现代的基因治疗技术，主要通过抑制病毒基因表达、调节宿主免疫应答和维持肝脏稳态等方式发挥作用。
bepirovirsen（原名IONIS-HBVRx，又名GSK3228836），是Ionis Pharmaceuticals和GSK合作开发用于慢性乙型肝炎治疗的一款反义寡核苷酸（ASO），靶向所有HBV RNA，包括HBV信使RNA和前基因组RNA。
bepirovirsen作为一种潜在first-in-class类CHB治疗方法，其独特的设计可以同时减少乙肝病毒的复制和抑制病毒抗原，希望能够刺激先天免疫力，帮助患者达到功能性治愈。近日，国家药监部门正式公开了在研乙肝新药Bepirovirsen的III期临床试验的信息。
Bepirovirsen的III期临床试验信息查询（部分）
图片来源：药融云全球临床试验数据库
除此之外，作用于病毒复制周期的乙肝治疗在研药物还有衣壳装配抑制剂、HBsAg分泌抑制剂等。
二、调节宿主免疫反应的药物
乙肝病毒会对宿主免疫系统造成抑制，使得宿主免疫反应减弱，无法有效清除病毒。因此，乙肝病毒治疗的一个策略是通过调节宿主免疫反应来增强免疫功能。目前，有一些针对乙肝病毒的新型药物正在研究和开发中，包括Toll样受体（TLR）激动剂、治疗性疫苗、凋亡蛋白抑制剂(IAPs)拮抗剂、免疫检查点抑制剂、单克隆抗体等。
GS-9620是一种Toll样受体7（TLR-7）激动剂，可增加T细胞和NK细胞反应并降低NK抑制T细胞的能力，由美国吉利德公司开发；GS-9620的作用机制是通过激活TLR-7来刺激免疫系统对病毒产生应答，并加强免疫系统对乙肝病毒的清除作用。
药融云数据库显示，GS-9620目前处于II临床试验阶段。虽然GS-9620的临床研究仍然在进行中，但初步的试验结果表明，该药物可能有望成为一种既安全又有效的慢性乙肝病毒感染治疗药物。
APG-1387为亚盛医药在研的新一代凋亡蛋白抑制因子（IAP）高效特异性抑制剂，是中国首个进入临床试验阶段的IAP抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。
APG-1387研发详情查询
图片来源：药融云全球药物研发数据库
临床前研究发现APG-1387能够以独特的细胞凋亡诱导和免疫调节机制清除各种小鼠模型中的慢性HBV感染。一项II期评估APG-1387联合ETV疗效的临床研究已经启动，希望看到令人鼓舞的结果。
乙肝治疗新药研发在核心蛋白抑制剂、siRNA、CRISPR/Cas9等多个领域都取得了一定进展，具有较好的前景和治疗效果。国内目前布局乙肝治疗药物的企业较多，包括海普瑞制药、浙江医药、中山倍特生物、凯奇生物、华熙生物等（《700亿市场！恒瑞医药乙肝新药进展更新，又一1类新药启动临床！》）。
相信随着新型抗病毒和免疫调节疗法的不断涌现和改进，慢性乙型肝炎的功能性治愈将是一个可以实现的目标。
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