Background 大约60%的转移性结直肠癌（Metastatic Colorectal Cancer, mCRC）患者发生KRAS/NRAS突变，KRAS基因2号外显子的密码子12和13突变预示着对抗EGFR治疗耐药，然而KRAS和NRAS中其他突变对治疗结果的影响有待进一步研究。因此，研究团队描述了非典型RAS突变的流行情况，探讨其功能和临床意义。研究成果于2021年发表在Clinical Cancer Research杂志。 Methods 共评估了来自mCRC患者的9485例样本，它们来自7个基于组织测序和1个基于cfDNA测序（Guardant Health）的队列。将KRAS/NRAS突变分为三类，KRAS 2号外显子突变定义为KRAS密码子12和13突变，拓展RAS突变定义为KRAS密码子59、61、117、146和NRAS密码子12、13、59、61、117、146突变，非典型RAS突变定义为目前未被纳入指南的所有其他突变。 Results 不同RAS突变类别的流行率 9485例患者中有4596例（48.5%）检测到RAS突变。3582人（37.8%）有KRAS 2号外显子突变，898人（9.5%）有拓展RAS突变，116人（1.2%）有非典型RAS突变。KRAS Q22K（0.2%）、KRAS L19F（≥0.1%）和RAS D33E（≥0.1%）等突变比指南引用的突变型更常见，各队列的具体情况如图1所示。 图1. mCRC患者的RAS基因突变流行率 基于RAS和BRAF V600突变及RAS突变不同 类别的治疗结果 共收集到2581名患者的基线特征和临床结果数据。RAS/BRAF V600野生型患者的总生存期（Overall Survival, OS）显著优于KRAS突变（P<0.0001）、NRAS突变（P<0.0001）和BRAF V600突变型患者（P<0.001）（图2A）。RAS/BRAF V600野生型患者的OS显著优于KRAS 2号外显子突变（P<0.0001）、拓展RAS突变（P<0.0001）和非典型RAS突变（P=0.014）患者（图2B）。 图2. mCRC患者RAS/BRAF突变（A）和不同RAS突变类别（B）对OS的影响 RAS突变的功能表征和验证 使用Novellus FACT法表征了62个KRAS和52个NRAS突变。所有2号外显子突变和拓展突变都比野生型RAS更活跃（图3）。在57个非典型RAS突变中，18个突变的信号低于野生型，23个突变介于野生型和激活对照之间，16个突变比激活对照更活跃。 图3. 通过Novellus FACT法评估114个RAS突变的MAPK信号传导的功能特征 研究者选择了一些突变，通过Ba/F3转化分析验证FACT的结果。如图4所示，18个突变中有17个是一致的，只有KRAS L19F不一致。 图4. 使用Ba/F3转化分析进行RAS突变激活状态功能注释 随后，研究者使用Xenograft模型来评估功能注释结果是否与动物模型中的西妥昔单抗治疗响应一致（图5）。评估了KRAS G12D和NRAS Q61K突变以及流行率≥0.1%的非典型变异。这些突变被分为三类，一类是完全阻断西妥昔单抗作用的突变（KRAS G12D、KRAS T50I和NRAS Q61K），另一类是降低西妥昔单抗活性的突变（KRAS Q22K和KRAS D33E），以及导致对西妥昔单抗的响应类似于野生型的突变（KRAS L19F、KRAS D57N和NRAS K135N）。KRAS L19F突变在Ba/F3和Xenograft模型中结果为失活，但在FACT检测中为激活。 图5. 西妥昔单抗治疗对携带RAS突变的Xenograft模型肿瘤体积的影响。（A）西妥昔单抗治疗21天结束时Xenograft模型肿瘤体积相对于对照的大小倍数变化，以及（B）治疗的21天过程中的西妥昔单抗治疗或对照模型的肿瘤体积 Conclusion mCRC患者的非典型RAS突变发生率约为1.2%，一些非典型突变比指南所包括的RAS突变发生更普遍。研究揭示了KRAS Q22K、D33E及T50I突变对抗EGFR治疗不敏感，对RAS基因进行全面的检测具有重要意义，可以识别出可能影响抗EGFR疗效的RAS突变。 Loree JM. et al. Clinical and Functional Characterization of Atypical KRAS/NRAS Mutations in Metastatic Colorectal Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Aug 15;27(16):4587-4598. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-21-0180. Epub 2021 Jun 11 扫码关注公众号，并回复“原文下载”，获取原文链接。 关于Guardant Health Guardant Health (NASDAQ:GH) 是一家全球知名的精准肿瘤检测公司，创立于2011年，2018年在纳斯达克上市，总部位于美国加州。 Guardant Health专注于通过其专有的血液检测技术、庞大的数据集成能力和先进的生信分析技术帮助全球患者征服肿瘤。Guardant Health利用其在技术、临床开发、监管和保险报销方面的能力来推动其产品的商业应用，有效地改善患者的临床预后，并降低肿瘤各阶段的医疗支出。Guardant Health已经推出了用于晚期肿瘤患者的Guardant360®、Guardant360 CDx、Guardant360 TissueNext™、Guardant360 Response™、GuardantOMNI®和用于早期肿瘤患者的Guardant Reveal™。Guardant Health还拥有包括Shield™ 在内的肿瘤早筛产品线，致力于满足肿瘤早筛需求。获取更多信息，请访问guardanthealth.com。 在中国，Guardant Health与知名的第三方独立医学检测机构艾迪康宣布达成战略合作，为制药公司提供全面基因组测序分析(CGP)服务，加速生物医药公司新药开发。 Guardant Health 将向艾迪康授权其全球知名的液体活检技术及相关检测产品，包括Guardant360®和GuardantOMNI®，通过分析循环肿瘤DNA (ctDNA)识别生物标志物，如肿瘤突变，帮助生物医药公司开发靶向和免疫治疗药物。目的为 “仅供科研使用”（RUO）和“仅供临床研究使用”（IUO）的患者样本，将在艾迪康医学检验中心全资子公司上海锦测医学检验所进行全面基因组测序分析（CGP）。
KRAS相关推荐
<END>
*版权声明：本网站所转载的文章，均来自互联网，旨在传递更多信息。鉴于互联网的开放性和文章创作的复杂性，我们无法保证所转载的所有文章均已获得原作者的明确授权。如果您是原作者或拥有相关权益，请与我们联系，我们将立即删除未经授权的文章。本网站转载文章仅为方便读者查阅和了解相关信息，并不代表我们认同其观点和内容。读者应自行判断和鉴别转载文章的真实性、合法性和有效性。
相关资讯
- 综合
破局 MSS 型肠癌免疫“荒漠”！代恩勇教授深度解析ASTRUM-015研究“化靶免”三联一线新突破
良医汇肿瘤资讯
2026-06-16
前沿 | 细胞能量分析与活细胞成像助力海洋天然产物诱导铜死亡的机制解析
安捷伦细胞与基因组学
2026-06-16
荣昌生物RC148联合化疗一线治疗不可切除或转移性结直肠癌Ⅱ/Ⅲ期临床研究实现首例患者入组
荣昌生物
2026-06-15
Nature+1！上科大仓勇团队为BRAF突变结直肠癌提供精准治疗新策略
张江发布
2026-06-12
沈琳教授团队JCO最新发表：GUCY2C CAR-T疗法突破晚期结直肠癌治疗瓶颈
CSCO动态
2026-06-12
全球首个！达歌生物突破性研究成果登顶《Nature》
药时空
2026-06-12
【Nature】达歌生物披露全球首个HuR分子胶降解剂的发现
精准药物
2026-06-12
恒瑞医药「瑞康曲妥珠单抗 」3期临床结果公布，针对晚期肠癌
求实药社
2026-06-11
《自然》：上科大仓勇组合作发现靶向RNA结合蛋白HuR的分子胶降解剂，为BRAF突变结直肠癌提供精准治疗新策略
上海科技大学
2026-06-11
Nature丨仓勇发现靶向HuR的分子胶降解剂，为BRAF突变结直肠癌提供精准治疗新策略
BioArt
2026-06-11
共发布文章：791篇
最新发布文章
- 超10亿美元交易落地！辉瑞终止的CD228 ADC项目，由Medicus Pharma接棒重启开发
- 给药仅需30秒！卫材/渤健阿尔茨海默病新药仑卡奈单抗皮下注射制剂于中国获批上市
- 纽欧申医药拿下超8000万美元B轮融资，加速中枢神经创新药全球布局
- 总额最高达12.95亿美元、首付款1.1亿！和黄医药与GSK达成KRAS‑EGFR抗体靶向偶联药物独家海外许可合作
- 1.23亿美元！正大天晴TQB2102授予Cipla七大新兴市场独家权益
- 28.75亿美元重磅落锤！礼来收购Merida Biosciences，加码自身免疫疾病精准治疗赛道
- 康德赛mRNA编辑新生抗原DC肿瘤疫苗CUD002完成I期DLT观察，临床研究迈入全新阶段
- 沃生医药完成1500万美元新一轮融资，发力中枢神经退行性疾病蛋白降解创新疗法
全球药物研发中心
全球研发数据与行业前沿情报
386,065个
全球在研药物数
582个
本月临床试验数
研发动态
相关报告
政策法规
-
2026-09-08
-
2026-09-08
-
2026-09-08
-
摩熵咨询 20 4
-
摩熵咨询 20 8
-
摩熵咨询 34 41
-
颁布机构：四川省经济和信息化厅、中共四川省委军民融合发展委员会办公室、四川省教育厅、四川省科学技术厅、四川省人力资源和社会保障厅、四川省卫生健康委员会、四川省医疗保障局、四川省中医药管理局、四川省药品监督管理局 2026-08-04
-
颁布机构：国家医保局 2026-07-31
-
颁布机构：国家药品审评中心（CDE） 2026-07-24
最新资讯
- 石药集团SYS6010拟纳入突破性治疗品种，EGFR ADC第4项BTD落地，剑指驱动基因阴性非鳞状NSCLC
- CGT商业化生死竞速：7款CAR-T年销近60亿两极分化，下半场核心转向成本控制与支付破局
- 7.7亿创新药授权突发终止：昂利康IMD-1005交易签约满一年告吹，CD47赛道再添变局
- 37批次药品抽检不合格被紧急停售召回！眼用制剂、中药饮片成质量重灾区
- 君实生物首个双抗挺进III期！CD20/CD3双抗JS203登记DLBCL关键临床，头对头对比利妥昔单抗方案
- 贝达药业恩沙替尼拿下国产首个ALK抑制剂术后辅助适应症，从晚期治疗前移至肺癌术后场景
- NMPA出手！12个药品注册证书被注销，涉陈夏六君子丸、人血白蛋白、狂犬病疫苗及多款进口罕见病药
- 辉瑞CD228 ADC药物PF-08046031转手重启，430亿Seagen收购管线再迎资产调整
KRAS
当前排名
第3名
87.52分
摩熵指数
0个
新获批上市药物
摩熵指数榜单TOP5
靶点
企业
-
CD19100 -
CD391.57 -
KRAS87.52 -
EGFR77.53 -
PSMA76.5
-
江苏恒瑞医药股份有限公司99.5
-
华润医药集团有限公司98.17
-
正大天晴药业集团股份有限公司97.28
-
上海复星医药（集团）股份有限公司96.32
-
石药控股集团有限公司95.68
添加收藏
新建收藏夹
取消
确认
对不起，您今日剩余下载额度不足，请明日再来！
返回
对不起！您还未登录！请登录后查看
收藏
登录后参与评论
暂无评论