近日，苏州天马医药集团天吉生物制药有限公司（以下简称“天吉生物”）申报的司美格鲁肽原料药上市许可申请获得受理。天吉生物成为该产品国内首家上市申请获得受理的原料药厂家。
司美格鲁肽原料药是天吉生物布局的重要产品之一。此次获得上市许可受理，公司原料药业务也将迎来新的里程碑，并将推动天吉生物原料药市场进一步扩容。同时有利于进一步丰富公司产品线，提升市场竞争力。
一、GLP-1类似物司美格鲁肽
1985年，科学家从肠黏膜中分离提取出第二种肠促胰岛素——胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。GLP-1依赖于胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)发挥作用，能够促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，刺激胰岛β细胞释放更多胰岛素，产生降低血糖的作用；同时延缓胃排空速度，降低饥饿感，因此食欲就会下降，有利于控制体重。
图 | GLP-1在外周组织中的作用[1]
司美格鲁肽（semaglutide）是一种GLP-1类似物，与人GLP-1有94%的序列同源性。相较于天然GLP-1，司美格鲁肽在结构上——
- 第8位丙氨酸被α-氨基异丁酸取代，可抵抗DPP-4降解
- 第26位赖氨酸通过间隔基连接C-18脂肪二酸侧链，与白蛋白紧密结合
- 第34位赖氨酸被精氨酸取代，防止C-18脂肪二酸结合到错误位置
图 |天然GLP-1与司美格鲁肽结构[2]
由此，司美格鲁肽实现每周一次注射的频率，大大减少了注射次数，提高患者依从性。司美格鲁肽代谢方式类似大分子蛋白，没有特定的代谢器官，而是在组织中广泛代谢，因此用药不受肝肾功能影响。
据药融云数据库显示，司美格鲁肽（两种剂型/不同规格）目前已经获批的适应症包括糖尿病和肥胖。
- 2017年12月FDA批准司美格鲁肽用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；
- 2021年6月FDABMI≥30kg/m2）或超重（BMI≥27kg/m2）成人。
司美格鲁肽适应症研发状态
截图来源：药融云全球药物研发数据库
二、高效降糖
司美格鲁肽的3期SUSTAIN系列研究证实了降糖疗效及安全性，有效改善糖尿病患者高血糖、低血糖、血糖波动。
无论单药应用还是联合其他口服药或胰岛素，司美格鲁肽均可一致性显著降低HbA1c。在各项研究中HbA1c达标率不仅显著优于安慰剂、西格列汀、卡格列净等口服药物，且在GLP-1RA家族中表现优异，显著优于度拉糖肽及艾塞那肽周制剂；甚至与甘精胰岛素（平均日剂量29.2U）相比，降糖疗效也显著更优。在中国人群中，司美格鲁肽1.0mg降低平均7点血糖达3.0 mmol/L，显著优于西格列汀组。
图 | SUSTAIN系列研究[2-11]
司美格鲁肽的降糖效果呈“血糖依赖性”，血糖越高，降糖效果越好；血糖降至正常，其作用明显减弱。汇总分析发现，使用司美格鲁肽治疗者低血糖的风险极低，可真正实现“按需”降糖。“降糖不低糖”，兼顾有效性与安全性。
三、“智能”减重
GLP-1受体遍布全身，其中，胃肠道大脑中的GLP-1受体比较特殊，它们在体质量管理中发挥重要作用。在胃肠道，GLP-1的作用是减慢胃肠动力，增加饱腹感，以及减少壁细胞产酸和增加肠道黏液分泌的潜在保护作用。GLP-1与下丘脑沟通，通过增加饱腹感信号来调节食欲。GLP-1似乎还对新陈代谢有其他影响，如促进碳水化合物上的脂肪氧化和减少肝脏糖异生。[12]
多项研究已证实，司美格鲁肽可显著降低糖尿病患者的体重，其减重效果是基于治疗前的体重而“智能”减重，用药前越胖，减幅越大，身体不胖（BMI<25kg/m2）的患者减重幅度相对小，因此不胖的患者也可以放心使用。
四、GLP-1 受体激动剂中的新星
在降糖、减重的双重功效加持下，司美格鲁肽成为现象级“新星”。
2022年11月，司美格鲁肽原研厂家诺和诺德发布了三季度财报，作为主打产品的司美格鲁肽表现亮眼。其中，用于糖尿病治疗的司美格鲁肽注射剂前三季度销售额约56.8亿美元，增长率69%；司美格鲁肽片前三季度销售额约9.62亿美元，两者合计销售约66.42亿美元。此外，专攻减肥适应症的司美格鲁肽Wegovy今年前三季度销售额4.97亿美元。
而在中国市场，据公开信息，诺和诺德的司美格鲁肽在2021年4月获批上市之后，当年的销售额便一举突破亿元，达到约3.12亿人民币。2022年前三季度，司美格鲁肽在中国市场继续强势增长，实现15.36亿人民币的销售额。
司美格鲁肽中国批文信息
截图来源：药融云中国药品批文数据库
五、天吉生物，国内多肽药物的先行者
天吉生物专注多肽药物的研发、生产和销售20余年，技术积累深厚，研发实力强大，坚持“科学创新，多肽先行”，逐步形成在消化、妇产、感染、镇痛、肿瘤和糖尿病等多个治疗领域的产品战略布局。获批的多肽原料药和制剂包括：醋酸奥曲肽、胸腺法新、卡贝缩宫素、醋酸特利加压素、醋酸去氨加压素等。
天吉生物获批原料药（部分）
截图来源：药融云原料药供应商数据库
醋酸奥曲肽注射液和注射用胸腺法新已通过仿制药一致性评价，胸腺法新原料药通过了MFDS认证。公司同时还布局了多个热门的多肽原料药和制剂：利拉鲁肽、司美格鲁肽、利那洛肽、替尔泊肽、DFL、多肽偶联药物BGC0222(PDC)等。其中，多肽偶联药物BGC0222(PDC)为1类新药，已启动临床试验。天吉生物正逐步转型为研发驱动、仿创结合的新时代制药企业。
参考文献
[1]药融云数据库：vip.pharnexcloud.com/?zmt-mhwz
[2]Baggio LL, Drucker DJ. Biology of incretins: GLP-1 and GIP. Gastroenterology. 2007;132(6):2131-2157. doi:10.1053/j.gastro.2007.03.054
[3]Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. Glucagon-like peptide 1 in health and disease. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):390-403. doi:10.1038/s41574-018-0016-2
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[5]AhrénB et al. LancetDiabetes Endocrinol 2017;5:341-54.
[6]AhmannAJ et al. Diabetes Care 2018;41:258-66.
[7]ArodaVR et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5:355-66.
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[9]PratleyRE et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2018;6:275-86.
[10]LingvayI et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(11):834-44.
[11]ZinmanB et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2019;7:356-67.
[12]Ji L, et al. Diabetes Obes Metab. 2021 Feb;23(2):404-414
[13]邢国庆,于苏国.司美格鲁肽治疗肥胖的研究进展[J].国际医药卫生导报,2022,28(7):898-901
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