肿瘤特异性抗原（Tumor-specific antigens, TSA）也叫新抗原，是仅在肿瘤细胞中表达的抗原，与肿瘤发生相关，由基因突变或者病毒诱导产生。以新抗原作为靶标的免疫治疗毒副作用小，因为这些抗原在人体正常组织中不表达。另外，针对这些新抗原的高活性T细胞在胸腺细胞阴性选择中存活下来，储存在T细胞库中，可以从病人的肿瘤或者健康人外周血中分离得到。[1]
1. 基因突变相关的新抗原
基因突变相关的新抗原来自于与致癌基因事件或者基因组不稳定性相关的非同义突变。“公共”新抗原表位涉及到一些来源于高频突变的驱动基因，如TP53、KRAS和PIK3CA，它们在具有同一HLA的不同患者之间共享。如今，已有不少以这些公共新抗原表位作为靶点的TCR-T临床试验。
美国国家癌症研究所（NCI）最近的一项研究中，研究人员试图从共享的TP53突变中筛选鉴定出新抗原表位及其对应的特异TCR。一位乳腺癌病人接受了以新抗原表位p53R175H为靶点的TCR-T治疗，产生部分应答并伴随有限的毒副反应。然而，6个月后这位病人由于一类MHC表达的缺失而病情恶化。
美国普罗维登斯癌症研究所一项针对KRAS的项目中，Eric Tran等研究人员对一个胰腺癌病人开展个例研究，评估KRASG12D特异性TCR-T细胞治疗的安全性和耐受性。6个月后，病人的肿瘤仍在持续消退，而且没有伴随毒副反应，血液循环中持续存在功能性的TCR-T细胞。此外，针对另一个突变位点KRASG12V的TCR-T细胞治疗的临床试验（NCT03190941）也在进行中。
美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Christopher A. Klebanoff等研究人员通过高通量筛选鉴定得到能识别由HLA-A*03:01患者间共享的突变型PIK3CA公共新抗原的TCR。针对这个新抗原的TCR-T细胞对小鼠体内负荷的突变型PIK3CA肿瘤有抗肿瘤应答，而对野生型PIK3CA肿瘤则无应答反应。
综上可见，这些结果证明了靶向突变癌症驱动因子新抗原的TCR-T细胞治疗的临床价值。然而，由于需要同时包含公共突变且具有HLA限制性，鉴定的表位能成为潜在靶点的数量有限。这个问题可以通过靶向“乘客突变”部分地解决，这种突变来源于癌基因的遗传不稳定性，而不是参与致癌过程的基因。个性化TCR-T细胞治疗的开发具有挑战性，甚至比开发癌症疫苗还要复杂。
美国PACT Pharma公司Stefanie J. Mandl等最近发表的一项开创性的研究表明，CRISPR基因编辑可以应用于个性化的TCR-T细胞治疗。研究人员从16位病人的血液中各自分离了新抗原特异性TCR，并对TCR进行克隆和鉴定。随后，他们将病人T细胞的两个内源性TCR基因敲除，同时插入挑选后的新抗原特异性TCR基因。在一个细胞剂量爬坡中，病人接受了多达三种不同的TCR-T细胞，均未发现主要的安全问题。另外，肿瘤中还发现了浸润其中的TCR-T细胞。根据治疗结果，5位病人病情稳定，其余11位病人疾病进展。虽然这项研究的临床疗效不大明显，却为优化的个体化TCR-T细胞治疗的开发开辟了道路。另外，与抗PD-1抗体联合的临床试验目前也正在开展（NCT03970382和NCT04520711）。
2. 病毒抗原
一些病毒的持续感染可以导致癌症的发生，例如人类乳头状病毒（HPV）、乙型肝炎病毒（HBV）、默克尔细胞多瘤病毒（MCPyV）、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）。
美国国立卫生研究院Christian S Hinrichs研究组分别以病毒抗原E6和E7作为HPV相关癌症的靶点开展了两次临床试验。第一次试验使用HPV16-E6特异性TCR-T细胞，12例病人中有2例（17%）具有临床应答且没有明显的毒副反应。第二次试验使用HPV16-E7特异性TCR-T细胞，12例病人中有6例（50%）达到部分缓解并持续了9个月，且没有明显的毒副反应，但是部分病人由于抗原提呈的减少导致肿瘤逃逸。
王福生院士团队与来恩生物Antonio Bertoletti教授合作开展HBV特异性TCR-T细胞治疗临床试验（NCT03899415），8位病人中有一位病人（ORR，12.5%）达到部分缓解，缓解期持续了27.7个月，且只有较小的毒副反应。
福瑞德·哈金森癌症研究中心的Aude Chapuis研究组在使用MCPyV特异性TCR-T细胞治疗PD-1抑制剂难治性的转移型梅克尔细胞癌中取得初步成果，ORR为25%，5例病人中有1例表现为混合反应。然而，由于同时使用了其他有效的治疗方法，所以很难解释这个结果。
靶向其它病毒蛋白的TCR-T临床试验目前也正在进行中。例如在EBV相关鼻咽癌中的潜伏膜蛋白（LMP1和LMP2）（NCT03925896、NCT04509726、和NCT03648697）。
尽管病毒抗原的应用只局限于部分由病毒引起的癌症，但其内在的肿瘤特异性可以使患者受益于对正常组织无毒副作用。另外，这些病毒抗原可以在由相同病毒诱导的癌症和相同HLA型的患者中共享。
3. 另类/非传统的肿瘤特异性抗原
“另类/非传统肿瘤特异性抗原”（alternative tumor-specific antifens, ATSAs）来源于非编码基因组、另类的开放阅读框、异常转录、异常翻译或翻译后修饰。其中一个例子是突变移码得到的新抗原，这种新抗原源自于由基因的插入或者缺失（“得失位”）（insertions/deletion, INDELs）所产生的多肽。
Roudko等研究发现，由微卫星序列得失位导致的特异性移码突变，在微卫星高度不稳定的肿瘤病人中共享。这些新抗原表位表现出很强的体外免疫原性。
异常的mRNA剪切也能产生肿瘤抗原，例如内含子保留或者外显子拼接。
异常的翻译过程也能产生ATSAs。Charpentier等研究发现，黑色素瘤特异性抗原MELOE-1和MELOE-2来源于meloe长链非编码RNA的“内部核糖体进入位点依赖性翻译（IRES–dependent translation）”。从黑色素瘤患者体内已经鉴定得到针对这些新抗原特异的TIL（肿瘤浸润淋巴细胞），这些新抗原在体外也有很强的免疫原性。
鉴定另类开放阅读框和“非编码”序列翻译的技术发展，使科学家得以发现所谓的“隐性/神秘抗原”。Laumont等通过质谱分析MHC I类分子的免疫肽组，预估在白血病患者中有大约10%的MHC I类抗原表位是神秘抗原。
最近，Ouspenskaia等对29份健康和癌症样本以及细胞系进行核糖体分析，为神秘抗原的质谱鉴定建立数据库。结果显示，在10个癌症样本中，新的或未被注释的开放阅读框（unORFs）占MHC I类分子免疫肽组的1.5~2.2%，其中有一半的unORFs不止在一个样本中发现。
逆转录因子也是ATSAs的来源之一。人类内源性逆转录病毒（HERVs），是由远古的逆转录病毒感染而来，占据了人类基因组的8%。通常在正常组织中沉默的HERVs基因，可以通过DNA去甲基化在肿瘤中重新活化。一些HERVs仅在肿瘤中表达，例如肾细胞癌（RCC）的HERV-E。由于在临床前研究中展示出抗肿瘤活性，HERV-E TCR-T细胞目前正在进行RCC患者的临床试验。
虽然以上非常规的肿瘤特异性抗原缺乏临床数据，但是这些发现扩展了用于TCR-T细胞治疗潜在的可靶向的肿瘤抗原库。
1. Baulu E, Gardet C, Chuvin N, Depil S: TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Science advances 2023, 9(7):eadf3700.
2026-07-22
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