【速递】ROR1 ADC治疗1L DLBCL进入3期临床

近日默沙东宣布启动waveLINE-010，这是一项关键的3期临床试验，旨在评估 zilovertamab vedotin联合利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素和泼尼松（R-CHP）与单独使用利妥昔单抗加环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）治疗既往未接受治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的疗效。zilovertamab vedotin是默沙东公司正在研究的抗体-药物偶联物（ADC），靶向受体酪氨酸激酶样孤儿受体1 (ROR1)。waveLINE-010试验的全球招募已经开始，目前正在招募患者。

默沙东研究实验室肿瘤临床研究副总裁Gregory Lubiniecki博士表示：“继2 期waveLINE-007试验中观察到令人鼓舞的结果之后，我们期待评估与目前的标准治疗相比，联合方案与zilovertamab vedotin对DLBCL患者的潜在临床益处。ADC已显示出作为治疗不同类型癌症的重要方式的前景，而这项3期 waveLINE临床试验的启动表明我们致力于研究zilovertamab vedotin，以帮助解决这种侵袭性最强且最常见的非霍奇金淋巴瘤患者的未满足需求。”

WaveLINE-010是一项随机、开放标签的3期试验（ClinicalTrials.gov，NCT06717347），预计在全球范围内招募1,046名患者。主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括治疗结束时的完全缓解（CR）率、总生存期、无事件生存期、CR持续时间和安全性。

Zilovertamab vedotin目前正在2/3期waveLINE-003剂量确认和扩展试验（NCT05139017）中接受治疗，用于治疗复发或难治性DLBCL，以及2期 waveLINE-007试验 (NCT05406401）中接受治疗，用于与R-CHP联合治疗未经治疗的DLBCL患者。

淋巴瘤是起源于淋巴系统的癌症，淋巴系统是保护身体免受感染的器官、血管和组织网络。淋巴瘤有许多亚型，通常分为两大类：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤（NHL）。DLBCL是最常见的NHL，源自快速且不受控制地生长的白细胞，会肿大淋巴结并经常迁移到身体的其他部位。DLBCL约占全球所有NHL的25%～30%。在美国，估计每年约有25,000名患者被诊断出患有DLBCL。DLBCL的五年相对生存率为60%～70%。

Zilovertamab vedotin是一种靶向ROR1的在研ADC。ROR1是一种跨膜蛋白，在多种血液系统恶性肿瘤中过度表达。默克致力于研究zilovertamab vedotin在B细胞恶性肿瘤中的应用，并正在以waveLINE的名义建立强大的临床试验计划。waveLINE计划包括针对复发或难治性DLBCL患者的2/3期研究（waveLINE-003，NCT05139017）和针对先前未接受过治疗的DLBCL患者的2期研究（waveLINE-007，NCT05406401）。

ROR1 ADC药物的开发热潮在2020年年底突然爆发，当时全球进入到临床阶段的ROR1 ADC药物都通过交易或收购的方式，被其他药企收入囊中。2020年10月，基石药业通过交易的方式，以1千万美元首付款，3.535亿美元里程碑付款的金额，从LCB/ABL公司手里获得了处于临床前阶段的CS-5001的全球权益（除韩国）。2020年11月，默沙东通过收购的方式，以27.5亿美元从VelosBio公司获得了处于1期临床阶段的zilovertamab vedotin/MK-2140/VLS-101。紧随其后，2020年12月，勃林格殷格翰通过收购的方式，以11.8亿欧元从NBE公司获得了处于1期临床阶段的NBE-002。

然而作为当时全球仅有的3款临床阶段在研ROR1 ADC药物NBE-002，在2023年9月份悄无声息地变更临床试验状态，试验终止了，一下子将ROR1 ADC药物赛道的热情浇灭了。

同样的烦恼也困扰着另一款用于治疗DLBCL的ADC药物，CD79a ADC药物Polivy。Polivy于2019年获得美国FDA批准用于治疗后线DLBCL，但关于1L DLBCL的监管情况却进展缓慢。

早在2021年Polivy用于治疗1L DLBCL的3期临床试验POLARIX的2年随访结果已经发表在NEJM杂志上了，虽然主要终点PFS具有临床意义的改善和显著的统计学差异，但其他的一些次要终点指标，如CR率（Polivy组和R-CHOP组的CR率分别为78.0%和74.0%；p=0.16）以及OS（分别为88.7%和88.6%；p=0.75），都是没有显著差异的。使得Polivy能否获批用于治疗1L DLBCL这一事件蒙上一层阴霾。

Polivy用于治疗1L DLBCL的审评时间是久了一点，最终结果在2023年4月份才揭晓。或许基于1L DLBCL的巨大未被满足需求以及POLARIX试验中观察到的临床获益趋势，即使OS没有统计学差异，美国FDA最终还是获批了。据罗氏官网当时获批的新闻稿，Polivy是近20年来首个获得FDA批准的1L DLBCL疗法。

Polivy拿下1L DLBCL之后，其销售额也是嗖嗖地蹭上去。获批当年，2023年全球销售额为8.37亿瑞士法郎，同比增长108%，2024年全球销售额为11.21亿瑞士法郎，同比增长39%，已然成为十亿美元分子了。

Polivy在POLARIX试验中留下的遗憾，如CR率及OS率无显著性差异，或许zilovertamab vedotin能够弥补。

在2024年12月ASH会议上，zilovertamab vedotin用于治疗1L DLBCL的2期临床试验数据显示，1.75mg/kg剂量组的CR率为100%，间接比较下，是高于Polivy方案的78.0%。在看到此积极的疗效信号下，默沙东毅然将zilovertamab vedotin推进3期临床，期待在不远的将来再次见证一款新的十亿美元分子诞生。

参考资料

1.https://www.merck.com/news/merck-announces-phase-3-waveline-010-trial-initiation-evaluating-zilovertamab-vedotin-an-investigational-antibody-drug-conjugate-for-the-treatment-of-patients-with-previously-untreated-diffuse-large/

2.https://www.merck.com/news/mercks-investigational-zilovertamab-vedotin-in-combination-with-r-chp-demonstrates-complete-response-rate-of-100-at-1-75-mg-kg-dose-in-phase-2-trial-of-previously-untreated-patients-with-diff/

3.https://www.cstonepharma.com/html/news/2776.html

4.https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-velosbio/

5.https://www.boehringer-ingelheim.com/science-innovation/human-health-innovation/agreement-acquire-nbe-therapeutics

6.https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-04-19

7.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2115304

8.https://assets.roche.com/f/176343/x/1a564f0bae/irp240201.pdf

9.https://assets.roche.com/f/176343/x/63b9606d3b/irp250130.pdf

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