对话尧唐生物吴宇轩博士：体内基因编辑的中国解法丨松禾对话

编者按

Top 10 核心洞察

01 从体外到体内：基因编辑的"最后一公里"

"体外编辑证明了基因编辑能治好病，但要想真正让千万人受益，必须走进体内。"

周潇薇：

Casgevy 在 2023 年底获批，成为全球首个 CRISPR 基因编辑药物。你参与了它的底层研发。从 Casgevy 到尧唐生物，中间的逻辑是什么？

吴宇轩博士：

Casgevy 证明了一件非常重要的事：基因编辑真的能治好遗传病。但它的路径是体外编辑——从患者体内抽出造血干细胞，在实验室里完成基因修饰，再回输到患者体内。整个流程需要一个 GMP 工厂、一套非常复杂的细胞处理系统，成本高、周期长、能服务的患者数量非常有限。

我在哈佛做博士后的时候，脑子里一直有一个问题：能不能不走这条"抽血-进实验室-回输"的路？能不能一针打进去，让编辑器自己在体内完成修复？

这就是尧唐生物做的事。我们用 LNP（脂质纳米颗粒）把基因编辑器的 mRNA 和引导 RNA 包裹起来，通过静脉注射送进体内，让它们自己找到靶细胞、完成编辑。患者不需要住院、不需要抽血、不需要等待几周的体外处理。打个比方，体外编辑像是在工厂里定制一件衣服，体内编辑是直接把缝纫机送到家里。

周潇薇：

听起来很理想，但技术难度也完全不同。体内递送是公认的瓶颈，你们是怎么突破的？

吴宇轩博士：

体内编辑的难点确实不在"编辑"本身——CRISPR 已经很成熟了。真正的瓶颈是递送：你怎么确保 LNP 到达正确的器官？怎么确保足够比例的细胞被编辑？怎么确保脱靶率足够低？

这背后是三个底层技术的协同：编辑器、编辑效率和递送载体。尧唐从一开始就选择了"全自研"路径。我们的 YolCas™ 基因编辑器和 YolBE® 碱基编辑器都是从底层挖掘和进化的全新工具，不是简单拿别人的 Cas9 或 ABE 改一改。我们的 LNP 也是自主开发的全新配方，在靶向性和递送效率上都做了大量的优化。

这三个平台不是各自独立的，它们是深度耦合的。编辑器的特性决定了 LNP 需要什么样的参数，LNP 的特性反过来决定了编辑器需要什么样的活性范围。这种"三位一体"的优化，我认为是我们和很多只做编辑器或只做 LNP 的团队最大的区别。

02 YOLT-101：一针降脂，能管多久？

"PCSK9 靶点的终极价值不是比 siRNA 降得更低，而是让你不需要再打第二针。"

周潇薇：

YOLT-101 你们选的第一个适应症是家族性高胆固醇血症（FH）。从商业角度看，降脂领域已经有他汀、PCSK9 单抗和 siRNA，竞争已经很激烈了。为什么还要进入这个赛道？

吴宇轩博士：

因为 PCSK9 是验证体内碱基编辑平台最好的靶点。

首先，它是一个在肝脏表达的基因，而肝脏是 LNP 天然靶向的器官——递送问题相对可控。其次，PCSK9 的生物学机制非常清楚，编辑它就能降 LDL-C，因果关系明确，不需要反复验证靶点是否正确。第三，FH 患者群体有非常强的未满足需求——他汀不耐受、PCSK9 单抗需要每两周注射一次、siRNA 虽然是半年一次但仍然是重复给药。

如果体内碱基编辑能实现"一次给药、效果持续数年"，那就不只是"另一种降脂药"，而是从根本上改变了慢性病的治疗范式。你打一针，然后几年不用再管胆固醇的问题。

周潇薇：

Nature Medicine 发表的数据，0.6 mg/kg 组 24 周 LDL-C 降了 52.3%，这个结果你怎么评价？

吴宇轩博士：

作为一个首次人体 1 期临床的结果，我们是非常满意的。几个关键点：第一，疗效呈明确的剂量依赖性，说明平台是可调控的。第二，单次给药后效果持续到 24 周且没有衰减趋势——这意味着编辑是持久的，不是短暂的。第三，安全性整体可控，没有严重不良事件，没有 3 级以上的治疗相关不良事件。

当然，这只是一个早期的探索性数据。后续需要在更大样本量、更长随访时间中来验证。我们接下来会推进 II 期临床，探索最佳剂量和更长期的安全性。

周潇薇：

信立泰以 10.35 亿元获得了 YOLT-101 的中国区权益，当时产品还在临床前阶段。这个交易怎么谈成的？

吴宇轩博士：

信立泰在心血管慢病领域深耕多年，他们对 PCSK9 靶点的理解、对临床开发和商业化的能力，在国内是顶尖的。他们看到了体内碱基编辑的潜力——这不是一个增量式的创新，而是可能重塑降脂治疗格局的底层技术。

合作模式是信立泰负责 YOLT-101 在中国内地的临床开发、注册和商业化，尧唐保留全球其他区域的权益。对一家早期 Biotech 来说，这样的合作既能获得重要的资金支持来推进全球管线，又能借助本土头部药企的力量加速中国市场的准入。

03 YOLT-203：罕见病里的"全球第一"

"罕见病的临床路径反而更清晰——FDA 给了你所有的绿灯，你只需要证明药物有效。"

周潇薇：

YOLT-203 治疗 PH1（原发性高草酸尿症 1 型），目前已经拿到了 FDA ODD、RPDD 和 RMAT 三重认定。2025 年 11 月还拿到了确证性临床批件。能介绍一下这条管线的情况吗？

吴宇轩博士：

PH1 是一种非常严重的罕见遗传病，患者肝脏中 HA01 基因突变导致草酸过度产生，最终在肾脏中形成不可逆的草酸钙沉积，很多患者在青少年时期就需要肾移植。目前没有任何治愈性疗法。

YOLT-203 的逻辑非常直接：用我们的 YolCas12HF 基因编辑器，通过 LNP 递送到肝脏，精准敲除 HA01 基因，从源头阻断草酸的合成。

周潇薇：

拿 RMAT 认定的含金量有多大？

吴宇轩博士：

RMAT 是 FDA 针对再生医学和基因治疗的最高级别认定之一。拿到 RMAT 意味着 FDA 认可这个药物有潜力解决严重或危及生命的疾病，并且愿意在审评过程中提供更多的互动和灵活性。

更重要的是，YOLT-203 是全球首个获得 RMAT 认定的体内基因编辑治疗 PH1 的药物，也是全球首个获批进入确证性临床的体内基因编辑药物。这标志着监管机构对体内基因编辑这个技术路径的正式认可。

对于罕见病药物来说，FDA 的 ODD、RPDD、RMAT 这些认定不仅仅是"荣誉"，它们带来的是实实在在的开发便利——税收优惠、注册费减免、优先审评、更长的市场独占期。这些绿色通道让一个早期 Biotech 有了和大型药企在临床开发速度上竞争的可能。

周潇薇：

YOLT-202 针对 α1 抗胰蛋白酶缺乏症（AATD），2026 年 3 月也拿到了 FDA IND 批准。加上 YOLT-201 针对地贫和镰贫——5 条管线全部进临床，这个管线密度在全球体内基因编辑领域是什么水平？

吴宇轩博士：

据我们了解，全球做体内基因编辑药物研发的企业不超过 10 家，其中大部分只有 1 到 2 条临床管线。尧唐是国际上临床管线最多的，覆盖了代谢疾病（PCSK9、PH1、AATD）和血液疾病（地贫、镰贫）两个大的方向。

管线密度不是目的，它反映的是底层平台的能力。如果平台只能在一个靶点上做出结果，那是单点突破；如果能在多个不同靶点、不同机制上都推进到临床，说明这个平台是可复制的、可扩展的。

04 阿斯利康入场与行业拐点

"当阿斯利康这样的跨国药企开始投你的时候，说明这个赛道已经过了'概念验证'阶段。"

周潇薇：

2025 年 9 月的 B 轮融资，阿斯利康中金医疗产业基金领投，松禾资本参投。一家跨国制药巨头通过基金直投国内早期 Biotech，这个信号你怎么看？

吴宇轩博士：

这是一个非常强的行业信号。2025 年 6 月，阿斯利康收购了美国体内基因编辑公司，那是对整个赛道最大的一个"背书"。他们选择同时通过基金投资尧唐，说明他们看到的不仅是一个技术方向，也看到了中国团队在这个方向上的差异化竞争力。

对尧唐来说，与阿斯利康体系建立连接，未来在临床开发、国际合作甚至潜在的产品授权方面，都打开了很多可能性。

周潇薇：

从投资角度看，体内基因编辑和传统的细胞治疗（如 CAR-T）相比，在商业化前景上有什么不同？

吴宇轩博士：

核心区别在于可及性。

CAR-T 是个体化的——每个患者都需要单独生产，成本动辄几十万到上百万，全球能做几十例就不错了。体内基因编辑从第一天起就不是个体化的——它是一个标准化的药物产品，可以大规模生产、可以进医院药房、可以惠及几万甚至几十万患者。

打个不太精确的比方，CAR-T 像是裁缝定制西服，体内基因编辑像是量产成衣。两者的技术含量都很高，但规模化能力完全不同。这也是为什么信立泰愿意为一个临床前阶段的药物付 10 亿——因为他们看到的是一个可以真正实现大规模商业化的基因编辑产品。

05 未来：超越肝脏

"体内基因编辑的今天在肝脏，但明天一定不只在肝脏。"

周潇薇：

目前尧唐的 5 条管线都是肝脏靶向的。LNP 天然亲和肝脏，这意味着在肝脏以外靶向会更难。你们怎么看这个挑战？

吴宇轩博士：

肝脏确实是 LNP 递送最成熟的靶器官，这也是为什么我们前 5 条管线都选择了肝脏疾病——先在最有把握的地方证明平台能力。

但体内基因编辑的未来不会只局限在肝脏。我们在 Nature Biomedical Engineering 上发表的研究已经证明，通过优化 LNP 配方，可以实现骨髓细胞的体内精准编辑并高效激活胎儿血红蛋白表达，为地贫和镰贫提供了全新的体内治疗路径。这本身就意味着我们已经在肝脏以外迈出了重要的一步。

未来，随着递送技术的持续进化，体内编辑有望拓展到眼科、中枢神经系统、肌肉等更多组织器官。每打开一个新的组织窗口，对应的都是一批全新的适应症和患者群体。

周潇薇：

最后一个问题，你如何定义尧唐生物？

吴宇轩博士：

尧唐生物是一家基因编辑药物公司。但我更希望外界看到的是，我们正在做一件在过去被认为不可能的事——让基因编辑从"实验室里的精密手术"变成"普通人也能接受的一次注射"。Casgevy 证明了基因编辑能治愈疾病，但它服务的是极少数患者。尧唐要证明的是，这种治愈能力可以被规模化、被标准化、被更多人触及。如果这条路走通，它改变的不只是几条管线、几家公司，而是整个医学对遗传病的处理方式——从"终身管理"走向"一次治愈"。

写在最后

2023 年 11 月，全球首个 CRISPR 基因编辑药物 Casgevy 在英国获批。

一个月后，尧唐生物完成了国内首个 LNP 递送体内基因编辑药物的首例受试者给药。

Casgevy 的路径是体外编辑——从患者体内取出细胞、在实验室中修改、再回输。它能治愈，但每一个被治愈的患者背后，是一个耗资巨大的个性化生产流程。

尧唐生物选择了另一条路：不抽血、不回输、不进实验室。一针静脉注射，让基因编辑器在体内自行完成修复。

YOLT-101 在 Nature Medicine 上公布的临床数据，让这条路有了第一个坚实的脚印——单次给药、效果持续、安全性可控。YOLT-203 拿到 FDA RMAT 认定，意味着全球最严苛的监管机构开始正式给这条路开绿灯。

对尧唐生物而言，未来两三年的答案已经写在路上了：YOLT-101 的 II 期临床能不能在更大样本中复现早期数据，YOLT-203 的确证性临床能不能让全球首个体内基因编辑药物走到终点线，LNP 递送技术能不能真正突破肝脏、打开更多组织器官的编辑窗口。

吴宇轩博士说："Casgevy 服务的是能走进顶级医院的极少数患者。我们要做的，是让基因编辑的治愈能力惠及千万人。"从"实验室"到"千万人"，中间的距离还很长。但至少有人已经出发了，手里拿着自己做了五年的钥匙。