国际调查：多数医生认可间充质干细胞治疗肛瘘型克罗恩病

（一项发表于《Advanced Therapy》的国际调查研究揭示了全球胃肠病学家和结直肠外科医生对间充质干细胞疗法的认知、了解及使用意愿现状，尤其聚焦该疗法在肛瘘型克罗恩病治疗中的应用。该研究由来自法国、意大利、美国、西班牙等多个国家的研究者联合开展。通讯作者为意大利维罗纳大学胃肠病学单元的Rachele Ciccocioppo教授。

间充质干细胞（或基质细胞）被认为是治疗多种炎症性和自身免疫性疾病的潜在有效疗法，本次研究旨在明确胃肠病学家和结直肠外科医生对该细胞疗法的认知、知识水平及看法，重点关注其在肛瘘型克罗恩病中的应用指征。研究采用线上问卷形式，面向北美、欧洲和亚太地区15个国家的在职注册胃肠病学家和结直肠外科医生展开调研。结果显示，在146名受访临床医生中，79%（115人）知晓间充质干细胞疗法；87%的受访者对该疗法抱有中等到极大的兴趣，82%愿意将其用于肛瘘型克罗恩病患者的治疗，93%认为该疗法能够满足这类患者尚未被满足的医疗需求。研究结论指出，尽管多数临床医生对间充质干细胞疗法整体抱有兴趣，且愿意将其用于肛瘘型克罗恩病治疗，但调研表明他们对该疗法本身及其在该适应症中的作用机制认知尚不完善。这一认知缺口或可解释医生对使用该疗法的担忧，同时也凸显了开展相关教育活动的必要性。）

一、引言

间充质干细胞（MSCs）是一类具有多向分化潜能、抗炎及免疫调节活性的异质性细胞群体，目前已成为治疗炎症性疾病和自身免疫性疾病的热门研究方向。多项临床试验的荟萃分析和系统评价已证实，MSCs在包括瘘管型克罗恩病在内的多个疾病领域具有良好的疗效和安全性。过去十年间，多个国家已批准MSCs相关疗法上市：2012年，异基因骨髓来源MSCs在加拿大和新西兰首次获得有条件批准，用于治疗儿童急性移植物抗宿主病（GvHD）；此后，脂肪组织、脐带等其他来源的MSCs在韩国、日本、印度等国先后获得完全批准或有条件批准，适应症涵盖GvHD、瘘管型克罗恩病、肌萎缩侧索硬化症、脊髓损伤、膝关节软骨缺损、重症肢体缺血及急性心肌梗死等。达伐司妥昔尔（Darvadstrocel）是首个在欧盟、以色列和瑞士获批的异基因MSCs疗法，用于治疗非活动性或轻度活动性肠腔型克罗恩病合并复杂性肛周瘘管，其核心作用机制是通过向瘘管内注射扩增后的人异基因脂肪来源MSCs，发挥抗炎和免疫调节作用以促进瘘管愈合。

尽管MSCs在难治性疾病治疗中展现出巨大潜力，但科学界对其常规临床应用仍存在诸多不确定性，这可能阻碍该新型疗法进入主流医疗领域。这些问题包括：疗效与安全性担忧、作用机制相关知识缺口、临床应用所需的MSCs分离及体外制备方案尚未优化，此外，监管、经济及报销政策等因素也限制了MSCs疗法在多国的普及。

尽管监管机构已批准部分MSCs疗法，但医疗相关从业者和患者对其真实世界疗效、安全性及适用性仍可能存在负面认知。因此，本研究开展了一项国际调查，旨在评估可能使用或考虑使用该疗法的临床医生对MSCs的当前认知、知识水平和态度，并探索与认知水平相关的影响因素。鉴于达伐司妥昔尔已获批用于肛周瘘管型克罗恩病，本研究重点聚焦该适应症。

二、研究方法

（一）研究对象

本研究为横断面国际调查，纳入来自15个国家的临床医生，涵盖欧洲（奥地利、丹麦、法国、德国、意大利、荷兰、西班牙、瑞士、英国）、以色列、亚太地区（澳大利亚、日本、韩国）及北美（美国、加拿大）。研究对象来源于艾昆纬（IQVIA）的专有综合数据库，该数据库整合了私人和公共数据源（如OneKey医疗专业人员数据库、Citeline、[ClinicalTrials.gov](ClinicalTrials.gov)）。

纳入标准：目前在上述15个国家执业的注册消化科专科医生、结直肠病学医生或结直肠外科医生（因研究聚焦肛周瘘管型克罗恩病适应症）；能够阅读并完成英文问卷（日本地区同时提供英文和日文版本问卷）。无特殊排除标准，以提高结果的普适性。

所有医生在参与调查前需电子同意数据保护声明或网站Cookie政策，同意其数据用于本研究（可在后续自愿退出）。

（二）调查问卷

采用Qualtrics平台开展在线问卷调查，问卷基于专家建议及干细胞领域临床医生观点相关研究的实用文献综述设计，最多包含37个选择题，并设置自由文本字段，允许医生对“其他”选项进行详细说明或解释回答理由。对于希望通过电子邮件接收问卷的医生，采用邮件收集数据后手动上传至电子平台。

问卷分为两部分：第一部分为简短问题集，面向所有符合纳入标准的医生（全分析集），无论其是否熟悉MSCs，内容包括医生基本特征（年龄、从业年限、专业、执业机构）及MSCs知晓度；第二部分为扩展问题集，仅面向表示对MSCs有有限、中度或高度知晓度的医生（MSCs认知亚组），内容包括MSCs临床应用情况、兴趣度、知识水平及认知态度（问卷详细内容见表1及电子补充材料）。

（三）研究结局

主要结局指标包括：MSCs知晓度、MSCs治疗患者数量、对该治疗领域的兴趣度、使用MSCs治疗肛周瘘管型克罗恩病的意愿、对该疗法的自我感知知识与客观知识（整体及肛周瘘管型克罗恩病适应症相关），以及应用该疗法的潜在担忧。

医生基本特征（包括临床经验）用于描述样本特征，并在探索性分析中作为认知水平的潜在预测因素。

（四）统计学方法

根据问题类型，分别以全分析集或MSCs认知亚组为分母计算百分比；适当时，以全分析集为分母计算MSCs认知亚组内的百分比，以推断总体水平。允许缺失回答，分类变量结果以“有效回答数（n）/非缺失回答数（N）及百分比”表示。

探索性分析中，采用单变量和多变量逻辑回归模型识别全分析集中与MSCs认知水平相关的因素。因变量为MSCs认知水平（二分类：“从未听说、不了解或有限知晓”vs“中度或高度知晓”）。

三、研究结果

（一）调查对象与MSCs知晓度

共联系1895名临床医生，253名（13%）对参与邀请作出回应（同意或拒绝）。在148名同意参与的医生中，146名符合纳入标准，医生对MSCs的知晓度分布：高度知晓17.8%、中度知晓31.5%、有限知晓29.5%、听说过但不了解15.1%、从未听说6.2%。

（二）医生基本特征

全分析集中，87.7%为消化科医生，12.3%为结直肠外科医生；53.4%来自欧洲，19.2%来自美洲，27.4%来自其他地区；63.7%在学术医院执业；89.1%从业年限超过10年。

（三）MSCs的临床应用经验、兴趣度与使用意愿

在MSCs认知亚组（n=115）中，21名（18.8%；95%CI：12.0%-27.2%）报告曾使用MSCs治疗难治性肛周瘘管型克罗恩病，每位医生治疗患者中位数为4例（最小值1例，最大值30例）；在全分析集中，这一比例为14.4%。

尽管临床应用经验有限，MSCs认知亚组中绝大多数医生（98/113，86.7%；95%CI：79.1%-92.4%）对MSCs表现出高度或中度兴趣，超过半数（58/109，53.2%；95%CI：43.4%-62.8%）表示会定期关注该治疗领域的进展。此外，多数医生（89/108，82.4%；95%CI：73.9%-89.1%）愿意将MSCs用于瘘管型克罗恩病的治疗。

愿意使用的主要原因包括：传统治疗失败（如“治疗选择有限”“其他疗法效果不佳”“避免手术”）、患者病情复杂（如“难治性”“难以治疗”“病情严重”“年轻患者”）、认可MSCs的疗效与安全性（如“疗效显著”“患者愿意接受则安全性良好”“给药流程简便”）、既往应用经验（如“已参与达伐司妥昔尔应用”“有其他干细胞试验经验”“具备相关资质”）。

19名医生（17.6%；95%CI：10.9%-26.1%）表示不愿意使用，主要原因包括：知识、证据或经验不足（如“尚未掌握足够的疗效与安全性知识”“日本缺乏充足的安全性数据”“当前经验不足”）、机构法规与后勤限制（如“患者数量不足，后勤工作复杂”“目前无支持该服务的基础设施”“MSCs相关组织架构尚未建立”）；1名医生因“无兴趣”拒绝，1名医生因“优先使用标准疗法”拒绝。值得注意的是，无医生因MSCs疗效或安全性不佳而拒绝使用。

（四）医生对MSCs的自我感知知识与客观知识

自我感知知识方面，MSCs认知亚组中，50.5%-64.8%的医生表示对MSCs的整体知识、肛周瘘管型克罗恩病相关疗效、安全性、作用机制及制备/给药流程的知识“有限”或“无相关知识”；仅36.2%（38/105；95%CI：27.0%-46.1%）表示对MSCs整体知识“熟悉”或“精通”，35.2%（37/105；95%CI：26.2%-45.2%）表示熟悉其在目标适应症中的作用机制（全分析集中对应比例分别为26.0%和25.3%）。

客观知识方面，65.1%（69/106；95%CI：55.2%-74.1%）的医生能正确识别肛周瘘管型克罗恩病是MSCs获批适应症之一，16.0%（17/106；95%CI：9.6%-24.4%）识别出GvHD；5名医生（4.7%；95%CI：1.5%-10.7%）通过自由文本补充了其他适应症（血液系统疾病、胰腺炎、新冠病毒感染、多发性硬化症、系统性硬化症、重度烧伤、眼科疾病）；23.6%（25/106；95%CI：15.9%-32.8%）表示不知道MSCs的获批适应症。

关于MSCs的整体定义及目标适应症中的作用机制，仅33.7%（35/104；95%CI：24.7%-43.6%）的医生选择了最恰当的“免疫调节疗法”（整体定义），36.2%（38/105；95%CI：27.0%-46.1%）选择了“免疫调节”（作用机制）（全分析集中对应比例分别为24.0%和26.0%）；最常见的错误选择为“组织工程”（41.3%）和“细胞植入”（37.1%）。

（五）医生对MSCs的认知态度

MSCs认知亚组中，93.1%（94/101；95%CI：86.2%-97.2%）的医生认为MSCs能满足肛周瘘管型克罗恩病患者的未被满足需求（全分析集中对应比例为64.4%），主要原因包括：标准治疗失败患者的需求未被满足（如“对标准治疗无应答”“难治性患者”）、缺乏有效治疗方案的患者需求（如“无有效替代治疗的患者群体”“难以治疗的患者”“生活质量差的患者”）。

7名医生（6.9%；95%CI：2.8%-13.8%）认为MSCs无法满足未被满足需求，其中3名归因于“知识或证据不足”（如“个人知识储备不足”“未听说MSCs在该领域的疗效”“本国缺乏充足的安全性数据”），1名认为“仅能缓解症状，无法治疗病因”。

45.8%（49/107；95%CI：36.1%-55.7%）的医生对MSCs在目标适应症中的应用表示担忧，主要担忧包括：长期疗效（63.8%）、长期安全性（>6个月，51.1%）、成本效益（48.9%）、费用（36.2%）、缺乏真实世界证据（36.2%）等。

医生偏好的信息来源包括：该领域有经验的同行/临床医生、医学科学协会、行业制造商及监管机构）；偏好的信息类型包括：临床试验发表数据、真实世界研究数据、学术会议报告，这也是无担忧医生认为能提供信心的三大信息类型。

（六）不同专业与机构类型的亚组分析

MSCs认知亚组中，87.8%（101/115）为消化科医生，12.2%（14/115）为结直肠外科医生；72.2%（83/115）在学术医院执业，13.9%（16/115）在地区综合医院执业。尽管样本量较小，但值得注意的是，结直肠外科医生在MSCs的中度/高度知晓率（92.9% vs 58.4%）、中度/高度兴趣度（100% vs 84.8%）、熟悉/精通知识比例（64.3% vs 31.9%）及临床应用意愿（100% vs 79.8%）方面均高于消化科医生。

（七）与MSCs认知水平相关的因素

单变量逻辑回归分析显示，所有测试因素与MSCs中度/高度认知水平均存在边缘关联或趋势（电子补充材料表S3）。多变量逻辑回归分析调整后，过去2年参与过MSCs相关讨论或讲座（比值比[OR]=18.64；95%CI：4.59-75.74；P<0.0001）、每年接诊肛周瘘管型克罗恩病患者数量增加（OR=1.08；95%CI：1.04-1.12；P=0.0002）的医生，更可能具备中度/高度认知水平（表3）。

四、讨论

尽管已有大量研究证实MSCs在包括瘘管型克罗恩病在内的多个疾病领域具有良好的安全性和疗效，但该新型疗法的临床应用仍滞后于研究进展。本研究通过对15个国家的临床医生进行调查发现，绝大多数受访医生对MSCs抱有兴趣，愿意将其用于肛周瘘管型克罗恩病的治疗，并认可其在满足患者未被满足需求方面的价值。然而，仅有不到五分之一的医生曾使用MSCs治疗患者，且多数医生（即使是从业超过10年的资深专家）在MSCs相关知识及作用机制方面存在明显缺口。

这一现象可能与MSCs疗法相较于传统疗法成本更高有关——经济限制可能阻碍其临床应用，进而影响医生的相关知识储备与实践经验。尽管部分医生提及机构法规和后勤问题是未使用MSCs的原因，但近半数医生对其常规应用表示担忧，这提示医生可能对MSCs在主流医疗中的疗效、安全性及适用性存在负面认知或知识不足。

值得关注的是，近80%的受访医生对MSCs至少有一定程度的知晓，近90%对该疗法感兴趣，且近80%的消化科医生和所有结直肠外科医生愿意将其用于肛周瘘管型克罗恩病的治疗，这反映了科学界对该潜在疗法及其获批适应症的热情。然而，超过半数医生认为自身知识储备不足，这也体现在对MSCs定义及作用机制的认知异质性较高——最常见的错误答案为“组织工程”和“细胞植入”。这种不确定性可能源于MSCs在不同疾病领域和临床应用中的作用机制复杂且尚未完全明确。但近年来的动物实验和临床研究已进一步阐明其作用机制：MSCs并非在宿主组织中定植，而是通过释放多种生物活性介质，调控局部及全身性先天免疫和适应性免疫反应，尤其在克罗恩病、GvHD等炎症环境中。因此，MSCs更应被描述为“免疫调节疗法”。

本研究中医生的知识缺口和自我感知知识不足提示，亟需加强该领域的医学教育。尽管由于样本量较小，不同专业亚组的结果需谨慎解读，但消化科医生的认知不确定性高于结直肠外科医生这一现象表明，需重点加强对消化科医生的教育，以帮助其在考虑将MSCs作为侵入性手术替代方案时，能向患者充分传递相关信息。

多项临床试验已证实，MSCs可作为GvHD、瘘管型克罗恩病等难治性疾病的有效治疗选择。本研究中，无论专业或执业机构如何，几乎所有医生均认为MSCs能满足肛周瘘管型克罗恩病患者的未被满足需求，这表明即使是认知或知识有限的医生，也认可该疗法在该适应症中的潜力。然而，近半数有一定认知的医生对其应用表示担忧，主要集中在长期疗效、安全性及经济问题（费用、成本效益）。仅从数据无法判断这些担忧源于对MSCs本身的质疑还是知识不足，但结合医生的自由文本回答——无医生因治疗效果不佳而拒绝使用——推测担忧主要与知识缺口相关。此外，无论医生是否当前存在担忧，其偏好的信息类型均为临床试验/真实世界研究发表数据及学术会议报告，这表明广泛传播科学成果、开展针对性医学教育（尤其是针对获批适应症），有助于缓解医生对MSCs的担忧。

本研究的探索性分析显示，过去2年参与过MSCs相关讨论或讲座、每年接诊肛周瘘管型克罗恩病患者数量较多的医生，认知水平更高。这一结果与前述发现一致：医生虽渴望寻找新的治疗方案以满足患者未被满足的需求，但有效的MSCs相关信息传播对提升其认知至关重要。

（一）研究优势

研究覆盖15个国家，全面反映全球临床医生的态度；
研究方案经独立审查委员会批准，严格遵循既定 protocol 开展；
问卷完成度高，缺失回答少，且部分医生通过自由文本提供了具有参考价值的信息。

（二）研究局限性

调查应答率仅为13%（253/1895），低于其他干细胞相关调查（39%-57%）及部分消化科/外科医生调查（22%-44%），可能与未向医生提供报酬、调查开展于2020年新冠疫情期间（医生参与科学活动的时间减少）有关；
样本量较小，降低了部分亚组（如结直肠外科医生、地区综合医院医生、部分国家）结果的普适性，且可能影响逻辑回归分析检测关联的效力；
缺乏MSCs相关知识或兴趣的医生参与意愿较低，可能导致全分析集的结果存在高估偏差；
新冠疫情相关的医院法规变化可能导致医生每月接诊患者数量减少，相关数据可能被低估。

五、结论

本研究发现，有一定MSCs认知的受访消化科医生和结直肠外科医生对该新型疗法抱有浓厚兴趣，愿意将其用于常规临床实践，并认可其在满足患者未被满足需求方面的价值。然而，医生对MSCs的本质及作用机制的知识储备不足，这是导致其应用担忧的重要原因。因此，亟需通过针对性的信息传播和教育方案，支持医生的临床决策，促进MSCs在肛周瘘管型克罗恩病治疗中的应用。本研究明确了医生偏好的信息来源和核心担忧领域，可为制定靶向教育策略提供参考。

文献

Williams P, Klersy C, Karki C, Bennett D, Rodríguez AM, Ciccocioppo R. Mesenchymal Stem Cell Therapy Awareness, Knowledge, and Use for the Treatment of Fistulizing Crohn's Disease: An International Survey Among Gastroenterologists and Colorectal Surgeons. Adv Ther. 2022 Jun;39(6):2761-2777. doi: 10.1007/s12325-022-02113-5. Epub 2022 Apr 15. PMID: 35426592; PMCID: PMC9010938.