2026 AACR丨贝达药业泛KRAS降解剂BPI-585771临床前研究数据亮相

尽管KRAS抑制剂研发近年来已取得诸多突破，改变了KRAS驱动的肿瘤无药可用的局面，但该领域仍有大量未被满足的临床需求：一方面是对于KRAS^WT扩增驱动的肿瘤，依然缺乏有效的治疗手段；另一方面是靶向策略较单一，现有疗法响应较差或出现耐药时，缺乏有效的后续疗法。BPI-585771提供了一种全新的、可以同时覆盖多种KRAS突变以及KRAS^WT扩增的KRAS靶向策略，并且在临床前研究中展示出了优秀的体内外活性和DMPK性质。

△BPI-585771作用机理图

BPI-585771是一个可以同时降解多种突变型和野生型（WT）KRAS的PROTAC分子。在细胞水平的研究中，BPI-585771对KRAS G12D、G12C、G12V、G12R、G13D、Q61H和WT都具有很强的降解能力，DC₅₀均在2 nM以下；在细胞活性测试中，BPI-585771对携带上述突变的肿瘤细胞具有优秀的增殖抑制能力，在89%测试细胞中的IC₅₀在100 nM以内。

在小鼠异源移植瘤模型中，BPI-585771对KRAS^G12D驱动的的胰腺癌模型PK-59、KRAS^WT扩增驱动的卵巢癌模型Kuramochi和胃癌模型MKN-1都具有很好的治疗效果，分别在10 mg/kg或30 mg/kg每周一次给药可实现肿瘤消退或者不弱于参考化合物的治疗效果，且可以预防恶病质模型（MKN-1）引起的体重下降。

DMPK性质显示化合物BPI-585771为低渗、低清除、高血浆蛋白结合的分子，在不同种属中的体内PK结果显示BPI-585771为中等偏低清除、且暴露量具有良好的剂量关系，支持其每周一次或更长间隔给药。在安全性方面，初步的毒理探索实验显示BPI-585771安全性良好，具有4~15倍的安全窗。

BPI-585771临床前的药效学、DMPK和初步安全性数据均支持其临床开发。目前，BPI-585771正在开展正式毒理研究和CMC研究。