和铂医药宣布其首款具备人工智能的药物候选药物 LET003 的有前景的临床前数据

ACVR2A/2B信号通路在调节脂肪与肌肉质量的平衡中起着关键作用。此前，首个靶向ACVR2A/2B抗体bimagrumab已显示出积极的临床效果，与司美格鲁肽联合用于肥胖治疗时具有良好的疗效和安全性。基于这些发现，和铂医药通过结构生物学和其AI平台驱动的抗体工程方法Hu-mAtrIx™，成功推进了LET003的分子优化和功能增强。

在人类FcRn转基因小鼠和犬鼠猴模型中，研究人员比较了LET003与多种竞争分子皮下给药后的血液清除率。结果显示，LET003的清除速度显著低于所有测试的对照分子，表明其在较长的剂量间隔或较低剂量下，可能达到相当的疗效。

在使用野生型小鼠的肥胖模型中，司美格鲁肽（30 nmol/kg）和LET003（20 mg/kg）被皮下注射一次，作为单药或联合使用。三周治疗结果显示：

LET003与司美格鲁肽联合使用，脂肪质量比载体减少了76.0%（P<0.0001），与司美格鲁肽单用治疗相比减少了34.7%（P<0.0001）。

在联合组中，瘦质量较车辆减少了6.5%（P=0.0001），但与司美格鲁肽单用治疗相比增加了5.7%（P=0.0007）。

这些数据表明，LET003与司美格鲁肽联合使用可以显著促进脂肪减少，同时有效减轻单纯司美格鲁肽治疗相关的瘦体重流失。

在使用人类FcRn转基因小鼠的高脂饮食诱导肥胖模型中，司美格鲁肽（30 nmol/kg）和LET003（20 mg/kg）被皮下注射一次，作为单用或联合使用。三周治疗结果显示：

联合组的脂肪体重比相比载体减少了17.5%（P<0.0001），与司美格鲁肽单用治疗减少了6.0%（P=0.0127）。

组合组瘦体重与体重比较载体增加15.2%（P<0.0001），与司美格鲁肽单用治疗相比增加了5.3%（P=0.0194）。

这些数据进一步证实，LET003与司美格鲁肽联合使用不仅更有效地降低体脂比例，还显著改善了瘦体重比，从而实现更优越的体成分管理。

在另一项使用正常饮食维持的人FcRn转基因小鼠的研究中，小鼠每周接受20 mg/kg的LET003或对比分子皮下注射。经过三周治疗，这两种分子都导致瘦体重增加，进而导致整体体重增加。具体来说：

LET003处理组的瘦质量比载体增加了18.3%（P<0.0001），相比对照分子增加了13.5%（P<0.0001）。

LET003处理组整体体重较载体增加11.1%（P <0.0001），较竞争分子增加9.3%（P< 0.0001）。

这些发现表明LET003在促进瘦质量方面优于竞争对手分子。

另一项使用人类FcRn转基因小鼠并维持正常饮食的研究中，小鼠每周接受不同剂量（5mg/kg、10mg/kg和15mg/kg）的bimagrumab或LET003皮下注射。结果显示，这两种分子对瘦体重增加的贡献都超过了脂肪积累。经过三周治疗，LET003在5mg/kg时达到了与15mg/kg双格鲁单抗相当的瘦体重促进效果。这些结果表明，LET003在较低剂量下可实现与bimagrumab在高剂量水平相当的瘦增益效果，展现了其卓越的药理潜力。

“LET003的快速发展得到了我们Hu-mAtrIx™ AI平台的大力支持。”和铂医药创始人、董事长兼首席执行官王劲松博士表示：“Hu-mAtrIx™基于我们专有的Harbour Mice^®平台生成的数据，集成了精细调优的大型语言模型用于序列生成，同时具备高精度的AI分类和可开发性预测模型。”“我们对LET003在临床前研究中展现出的有利药代动力学特征以及其在减脂和瘦体重保护方面的潜力感到高度鼓舞。这些发现进一步验证了我们在人工智能驱动的抗体工程和代谢疾病研究中的技术能力。我们期待迅速推进LET003进入临床开发阶段，为全球肥胖患者提供更有效、更安全的治疗选择。”

关于LET003

LET003是一种潜在的下一代顶级单克隆抗体，靶向激活素受体ACVR2A和ACVR2B。ACVR2A和ACVR2B在调控肌肉脂肪代谢稳态中起关键作用。大量临床前和临床研究表明，结合针对ACVR2A/2B的受体阻断抗体与基于GLP-1的减重疗法，可以进一步减少体脂，同时有效减轻瘦体重的流失。LET003是首个采用Hu-mAtrIx™人工智能平台开发的ACVR2A/2B双靶阻断抗体。与多种竞争分子相比，它展现出更优越的药代动力学特性，并且在临床前动物模型中，与GLP-1治疗联合使用时，显示出增强的减脂和瘦体重保存效果。

文章来源：药学进展