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再登国际期刊！抗BTLA单抗tifcemalimab+特瑞普利单抗有望为经治晚期肺癌患者带来治疗新策略

君实医学君实医学
2025/06/06
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445
ALK EGFR 非小细胞肺癌 特瑞普利单抗 BTLA


近日，君实生物自主研发的抗BTLA单抗tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗既往标准治疗失败的EGFR或ALK阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和难治性广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者的I/II期临床研究数据全文发表在国际著名期刊——美国癌症研究学会（AACR）官方期刊之一的《临床癌症研究》（Clinical Cancer Research，IF=10.0）杂志。这是全球首个报告“全球新”（first-in-class）抗BTLA单抗tifcemalimab联合抗PD-1单抗（特瑞普利单抗）治疗经治晚期肺癌的安全性和有效性的临床研究。结果显示，tifcemalimab联合特瑞普利单抗在经治晚期肺癌患者中表现出令人鼓舞的疗效和长生存潜力，且安全性可控。该研究此前已多次登上国际学术会议舞台，包括2023年ASCO大会壁报展示、2024年WCLC大会口头报告、2025年JSMO大会口头报告（点击查看详情），此次全文发表于国际期刊，进一步彰显了“BTLA+PD-1”双免联合疗法的潜力以及国际学术界对中国“源”创实力的认可。 

  • NSCLC队列生存优势显现：中位总生存期（OS）长达18.9个月，相较于传统化疗标准疗法明显延长了患者生存期。

  • SCLC队列获益明显：客观缓解率（ORR）为35.0%，疾病控制率（DCR）为55.0%，中位OS为12.3个月。其中，免疫初治患者的ORR达48.0%，DCR为64.0%，中位OS为11.9个月。

  • 生物标志物探索助力精准医学：无论HVEM和PD-L1表达情况如何，均观察到临床获益。

  • 安全性可控：该联合疗法的安全性可管理，未观察到新的或预期之外的安全信号。82.1%患者出现与治疗相关的不良事件（TRAE），≥3级TRAE发生率为19.4%。

本文第一作者和通讯作者均为吉林省肿瘤医院的程颖教授和中国医学科学院肿瘤医院的王洁教授。

图：发表原文


研究背景



肺癌是我国发病率与死亡率均位居首位的恶性肿瘤，包括NSCLC和SCLC，其中NSCLC约占85%。尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）已彻底改变肺癌治疗格局，其联合含铂化疗已成为晚期NSCLC和ES-SCLC一线标准治疗方案，但对于标准治疗失败的晚期肺癌患者，目前治疗选择仍极为有限，亟需新型疗法以改善患者获益。

B和T淋巴细胞衰减因子（BTLA）是一种广泛表达于T、B细胞等多种免疫细胞上的免疫抑制性受体，当其与配体疱疹病毒侵入介质（HVEM）结合时，可抑制T和B细胞的活化、增殖以及促炎细胞因子的产生，发挥对免疫应答的负向调控作用。相关研究表明，同时阻断BTLA和PD-1信号通路可有效促进T细胞活化并发挥协同作用。

Tifcemalimab（JS004/TAB004）作为全球首个进入临床开发阶段的靶向BTLA的重组人源化IgG4单克隆抗体，可与BTLA结合并阻断其与HVEM的相互作用，多项I期临床研究已证明了其单药或联合特瑞普利单抗用于晚期实体瘤及淋巴瘤（点击查看详情）的初步抗肿瘤活性和安全性。该研究旨在评估tifcemalimab联合特瑞普利单抗在经治晚期肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。


研究设计



JS004-006研究（NCT05000684）是一项多中心、开放标签、两队列的I/II期临床研究，队列1纳入既往标准治疗失败或不耐受且抗PD-1/PD-L1治疗失败的局部晚期、转移或复发性NSCLC患者，队列2纳入标准治疗失败或不耐受（无论是否接受过抗PD-1/PD-L1治疗）的ES-SCLC患者。研究包括安全导入期和临床扩展期两部分，所有患者接受tifcemalimab（200mg，iv，Q3W）联合特瑞普利单抗（240mg，iv，Q3W）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。主要终点包括安全性（如：不良事件、严重不良事件和免疫相关不良事件 [irAE] 的发生率及严重程度）以及研究者根据RECIST v1.1标准评估的ORR，次要终点包括缓解持续时间（DOR）、DCR、无进展生存期（PFS）、OS等。关键的探索性终点为疗效和生物标志物之间的相关性。



研究结果



自2021年8月至2022年10月，共入组67例患者，其中NSCLC队列24例，SCLC队列43例。入组患者的中位年龄为60（范围：38-78）岁，男性占比74.6%。32例（47.8%）患者既往接受过至少二线治疗。分别有24例（100%）NSCLC患者和14例（32.6%）SCLC患者既往接受过免疫治疗。



NSCLC队列


截至2024年8月5日，NSCLC队列的中位治疗持续时间为1.4个月，中位随访时间为16.8个月。23例疗效可评估的患者中，1例患者部分缓解（PR），10例患者疾病稳定（SD）。ORR为4.3%（95% CI, 11.0%-22.0%），DCR为47.8%（95% CI, 26.8%-69.4%）（图1，表1）。中位DOR为11.7个月。中位PFS为1.5个月（95% CI, 1.3-5.4），中位OS为18.9个月（95% CI, 9.0-23.3）（图2），明显优于化疗（多西他赛）治疗免疫经治NSCLC患者的中位OS（约9.8~12个月）。

此外，亚组分析显示，鳞癌患者（11例）和腺癌患者（13例）的中位PFS分别为4.1个月和1.4个月，中位OS分别为16.4个月和23.3个月。

图1. NSCLC队列患者靶病灶的最佳总体缓解瀑布图

图2. NSCLC队列的PFS（左）和OS（右）



SCLC队列


截至2024年8月5日，SCLC队列的中位治疗持续时间为2.2个月，中位随访时间为11.1个月。40例疗效可评估的患者中，14例患者PR，8例患者SD，ORR为35.0%（95% CI, 20.6%-51.7%），DCR为55.0%（95% CI, 38.5%-70.7%）（图3，表1）；中位DOR为5.7个月；中位PFS为2.8个月（95% CI, 1.4-4.4），中位OS为12.3个月（95% CI, 7.8-15.7）（图4），明显优于目前复发性SCLC标准治疗（化疗）疗效（拓扑替康治疗的ORR仅约7%-18.3%，中位OS约6.0-7.7个月）。

图3. SCLC队列患者靶病灶的最佳总体缓解瀑布图

图4. SCLC队列的PFS（左）和OS（右）

25例既往未接受过免疫治疗的患者，ORR为48.0%（95% CI, 27.8%-68.7%），DCR为64.0%（95% CI, 42.5%-82.0%）(表1)。中位DOR为5.1个月。中位PFS为3.7个月（95% CI, 1.4-6.4），中位OS为11.9个月（95% CI, 7.8-16.0）。

表1 疗效评估数据汇总


生物标志物分析


HVEM检测结果发现HVEM主要表达于免疫细胞上，NSCLC与SCLC队列的HVEM免疫细胞阳性率分别为41%（7/17）和27%（7/26）。与HVEM阴性的患者相比，HVEM阳性患者的ORR更高（NSCLC：14.3% vs 0%；SCLC：57.1% vs 47.1%），但进一步的PFS相关性分析显示改善无显著差异。初步表明，无论HVEM表达情况如何，均观察到临床获益。此外，研究者分析了NSCLC队列中PD-L1的表达情况，发现PD-L1阳性患者具有ORR更高、PFS更长的趋势。由于本研究样本量较小，仍需进一步研究进行验证。



安全性


67例患者中，91%（61例）的患者发生了治疗期出现的不良事件（TEAE），24例（35.8%）发生≥3级TEAE。55例（82.1%）患者发生了TRAE，其中常见的TRAE（发生率＞10%）包括血肌酸激酶升高（16.4%）、甲状腺功能减退（16.4%）和谷丙转氨酶升高（14.9%）；≥3级TRAE发生率为19.4%（13例）。25例（37.3%）患者发生了irAE，其中5例（7.5%）发生了≥3级irAE。

综上，本研究表明，对于经治晚期肺癌患者，尤其是ES-SCLC患者，tifcemalimab联合特瑞普利单抗治疗具有令人鼓舞的疗效和良好的耐受性，值得进一步开展临床研究以评估该联合疗法用于肺癌及其他恶性肿瘤的疗效和安全性。目前，tifcemalimab联合特瑞普利单抗用于局限期SCLC的全球多中心III期临床研究（JUSTAR-001研究）正在开展中（点击查看详情）。


参考来源：

1. Ying Cheng, Jie Wang, et al. Phase I/II Study of Tifcemalimab, an Anti-B and T-lymphocyte Attenuator Antibody, in Combination with Toripalimab in Previously Treated Advanced Lung Cancer. Clin Cancer Res 2025; https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-25-0022 

 关于Tifcemalimab 

Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君实生物自主研发的全球首个进入临床开发阶段（first-in-human）的抗肿瘤重组人源化抗BTLA（B和T淋巴细胞衰减因子）单克隆抗体。目前，tifcemalimab已获准进入III期临床研究阶段，另有多项联合特瑞普利单抗的Ib/II临床研究正在中国和美国同步开展中，覆盖多个瘤种。


Tifcemalimab所针对的BTLA靶点于2003年发现，为CD28受体家族成员1。它具有单个IgSF V细胞外域，其序列与其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。


BTLA在T和B淋巴细胞以及树突状细胞亚群上表达。BTLA与其配体HVEM（Herpes virus entry mediator，疱疹病毒侵入介质）的相互作用于2005年被发现，HVEM是在造血系统中广泛表达的TNF受体，被确定为BTLA的配体2。


BTLA是一种免疫球蛋白相关性膜蛋白，其蛋白结构类似于跨膜受体CTLA-4和PD-1。在正常生理情况下，BTLA与其配体HVEM结合后，可以抑制淋巴细胞的过度活化，防止免疫系统对自身的损伤2。


Tifcemalimab通过结合BTLA，阻断HVEM-BTLA的相互作用，从而阻断BTLA介导的抑制性信号通路，最终达到激活肿瘤特异淋巴细胞的作用。


【参考文献】

  1. Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.

  2. Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator. Nat Immunol 6, 90-98.




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