干眼病（DED）是眼科门诊最常见的眼表疾病之一，其核心病理机制是炎症与氧化应激相互交织、彼此放大的“恶性循环”。然而，传统眼药水面临两大困境：一是眼表屏障导致药物停留时间短、生物利用度低；二是单一靶点的治疗药物难以同时有效阻断炎症和氧化应激。
如何让药物在眼表“待得住”、并能“精准干预”病灶深处？近日，上海交通大学医学院附属仁济医院眼科柯碧莲教授团队在Journal of Nanobiotechnology（影响因子：15）上发表了一项创新研究。该团队设计了一种名为CFMPDA的智能纳米平台，能够实现“先靶向炎症组织、再靶向线粒体”的序贯递送，为干眼的精准治疗提供了全新思路。
图1 scheme图
研究设计
研究者首先通过蛋白组学筛查，在干眼动物模型的48种细胞因子中，发现CCL2趋化因子的表达上调最为显著。进一步的生物信息学分析表明，CCL2在炎症网络中处于关键节点，与IL-1β、IL-6、TNF-α等关键促炎因子高度正相关。用CCL2中和抗体治疗后，干眼角膜的免疫细胞浸润和上皮损伤均显著减轻——这证实CCL2是潜在的干眼干预靶点和“病理锚点“。
基于此，团队设计了一种壳-核结构的纳米平台。
核心：介孔聚多巴胺（MPDA），兼具活性氧（ROS）清除能力和药物递送功能。
药物：负载附子灵（Fuziline），一种可抑制NLRP3/IL-1β炎症通路的天然生物碱。
外壳：偶联CCL2靶向抗体，赋予纳米颗粒主动识别炎症组织的能力。
该平台的设计逻辑是：先通过CCL2抗体锚定炎症角膜，再通过MPDA的线粒体趋向性精准定位至线粒体，实现“组织—细胞器”逐级递送。
研究结果
图2
(A) 多重细胞因子检测实验流程的示意图。(B) 正常角膜与DED角膜中48种细胞因子的浓度。(C) 置信度评分≥1000的细胞因子STRING蛋白质-蛋白质相互作用网络。(D) 热图展示前11个核心细胞因子之间的相互作用。(E) 体内DED建模及后续CCL2抗体治疗的示意图。(F) 角膜切片中MMP9免疫荧光染色的代表性图像。(G) 角膜切片中MMP9平均荧光强度（MFI）的定量分析。(H) 体内DED建模及后续附子灵治疗的示意图。(I) Venn图展示GeneCards数据库中DED相关基因与角膜差异表达基因（对照组 vs. 附子灵组）的重叠靶点。(J) 重叠基因的KEGG富集分析。(K) 热图展示对照组和附子灵组中关键角膜细胞因子的RNA表达水平。(L) 评估MPDA介导的HCECs中ROS清除和凋亡抑制作用的实验流程示意图。(M) 流式细胞术曲线显示HCECs中ROS水平。(N) 流式细胞术数据的定量分析。(O) 不同处理后HCECs凋亡的流式细胞术分析。(P) 体内DED建模及后续MPDA治疗的示意图。(Q, R) 角膜和结膜切片中ROS和IL-1β免疫荧光染色的代表性图像
图3
(A) MPDA、FMPDA和CFMPDA合成过程的示意图。(B, C) CFMPDA的TEM图像及元素地图。(D) MPDA、FMPDA和CFMPDA的粒径分布。(E) 附子灵、MPDA、FMPDA和CFMPDA的Zeta电位。(F) CFMPDA随时间变化的粒径分布。(G) CFMPDA随时间变化的Zeta电位。(H) 附子灵、MPDA、FMPDA和CFMPDA对DPPH自由基的清除活性。(I, J) 不同处理后HCECs经DCFH-DA染色的代表性CLSM图像，以及对应的平均荧光强度（MFI）定量结果，显示细胞内ROS水平。(K, L) 不同处理后HCECs经PI和钙黄绿素染色的代表性CLSM图像及对应的MFI定量。(M) 流式细胞术分析附子灵、MPDA和FMPDA孵育后H₂O₂诱导的HCECs凋亡情况。(N) 流式细胞术数据的定量分析
图4
(A) 体内DED建模及不同BAC处理时长后FMPDA和CFMPDA在正常眼和DED眼眼前节中分散与滞留情况评估的示意图。(B, F) 角膜切片中CCL2免疫荧光染色的代表性图像及对应的MFI定量分析。(C) CY5-SE标记的FMPDA和CFMPDA在BAC处理小鼠体内的分布情况。小鼠在BAC处理期间的不同时间点单次滴眼给予CY5-SE标记的FMPDA或CFMPDA。(D) IVIS成像MFI定量分析的三维图。(E) 离体眼球的荧光信号定量分析。(G) 将附子灵、FMPDA或CFMPDA滴入结膜囊后（BAC处理14天后），角膜中附子灵的浓度。每种滴眼液制剂中附子灵的初始剂量均为1.5 mg/kg。(H) 热图展示在不同BAC处理时长下，CCL2荧光强度与FMPDA和CFMPDA荧光信号差值（给予CY5-SE标记纳米平台滴眼液后60 min）之间的相关性。(I) 热图展示在不同BAC处理时长下，CCL2荧光强度与CFMPDA的MFI（给予CY5-SE标记纳米平台滴眼液后60 min）之间的相关性
图5
(A) MPDA和FMPDA在HCECs中的细胞内定位。细胞经LPS和ATP诱导后，与CY5-SE标记的MPDA或FMPDA共孵育4小时。(B) MPDA与CFMPDA共定位的Pearson相关系数。(C) 不同处理后HCECs经MitoSOX染色的代表性CLSM图像。(D) 流式细胞术曲线显示HCECs中MitoSOX水平。(E) 不同处理后HCECs中线粒体的代表性TEM图像。红色箭头指示线粒体。(F) MPDA、FMPDA和CFMPDA在角膜切片中的细胞内定位。(G) 不同处理后角膜上皮细胞中线粒体的代表性TEM图像。红色箭头指示线粒体
图6
(A–E) 不同处理后HCECs中IL-1β、MMP-9、IL-6、TNF-α和NLRP3的mRNA表达水平。(F) 不同处理后HCECs凋亡的流式细胞术分析。(G) 流式细胞术的定量分析。(H) DED小鼠模型建模及治疗的示意图。 (I, K) 代表性荧光素钠染色图像及相应的染色评分分析。(J) 角膜切片中IL-1β、IL-6、NLRP3和MMP9免疫荧光染色的代表性图像。(L) 角膜上皮厚度的定量分析。(M) 小鼠泪膜破裂时间（TBUT）评估。(N) 小鼠泪腺重量的定量分析。(O) 角膜代表性H&E染色图像。(P, R) 结膜组织中Bcl-2表达的Western blot分析。(Q, S) 结膜组织中Bax表达的Western blot分析。(T, U) 结膜切片中MUCIN5AC免疫荧光染色和PAS染色的代表性图像
研究取得了一系列令人振奋的发现：
1. 病理响应性靶向，告别“来了就走”
在干眼小鼠模型中，CFMPDA在眼表的滞留时间显著长于非靶向的FMPDA，且其滞留量随疾病严重程度（CCL2表达水平）动态变化。60分钟后，CFMPDA递送的附子灵浓度是游离药物的10倍、是非靶向纳米药物的2.4倍。这意味着药物的眼表停留时间由病灶的炎症程度“主动调控” ——炎症越重，滞留药物越多。
2. 精准定位线粒体，从源头清除氧化损伤
进入角膜上皮细胞后，CFMPDA借助MPDA核心，精准定位于线粒体，将ROS+细胞从83.5%降至约28%。透射电镜显示，经CFMPDA处理的细胞线粒体嵴结构清晰完整，而未经治疗的对照组线粒体则呈现肿胀、空泡化等典型损伤表现。
3. 协同治疗，效果优于临床常用抗炎药
在为期5天的治疗中，CFMPDA的角膜上皮愈合速度和最终修复效果均优于临床常用的抗炎药物-氟米龙滴眼液。更值得注意的是，CFMPDA还能促进泪腺功能恢复和结膜杯状细胞的黏蛋白分泌——这是单纯抗炎治疗无法实现的、针对“泪液功能单元”的整体修复。
研究创新点
1、首次将“序贯靶向”策略应用于干眼治疗：从组织层面的CCL2锚定，到细胞器层面的线粒体定位，实现了真正的“主动导航”式精准递药。
2、“一石二鸟”的材料设计：介孔聚多巴胺既是药物的载体，其本身就是高效的线粒体ROS纳米清除剂，将“载体”与“药物”合二为一。
3、病理响应性药物滞留：药物的眼表滞留时间由疾病严重程度动态调控，实现“按需治疗。
4、超越单纯抗炎的全面修复：不仅抑制眼表炎症和清除线粒体过量的ROS进而修复线粒体结构，还可以促进泪腺和杯状细胞的功能恢复。
应用前景与未来展望
CFMPDA代表了一种全的干眼治疗策略——从“被动给药”走向“主动导航”式精准递药 。其设计思路还可拓展至其他以趋化因子上调为特征的局部炎症性疾病，如类风湿关节炎、皮炎、结肠炎等。该纳米平台的所有组分均表现出良好的生物安全性，经14天连续给药后，小鼠的体重、血常规和主要脏器组织学均未见异常，为后续临床转化奠定了坚实基础。
当然，从基础实验到临床应用仍有很长的路要走。未来需要在更大样本的临床前模型中验证其长期安全性和有效性，并探索规模化生产的可能性。但这一研究无疑为干眼的精准治疗打开了一扇新的大门。
论文作者与基金支持
本研究黄连弟博士为论文第一作者，柯碧莲教授为通讯作者。该研究得到了国家重点研发计划（2024YFC2510802）和国家自然科学基金（82371092）的资助。
文章来源：眼界
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2026-07-05
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