靶向RNA疗法！辉瑞、Akcea达成15亿美元合作

Ionis Pharmaceuticals旗下的子公司Akcea Therapeutics宣布与辉瑞（Pfizer）就其用于治疗特定心血管和代谢疾病的在研反义寡核苷酸药物AKCEA-ANGPTL3-LRx，达成了一项全球独家专利许可协议。

此前的研究结果显示，血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的功能丧失突变体与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（triglycerides，TG）下降相关，并可增加胰岛素敏感性，因而有潜力降低糖尿病和心血管疾病的发生风险。

▲ANGPTL3反义寡核苷酸能抑制ANGPTL3的生成（图片来源：CTR）

Ionis研发的配体共轭反义技术（ligand conjugated antisense，LICA），可以把N-乙酰半乳糖胺复合体（GalNAc3）与靶向编码ANGPTL3的mRNA的反义寡核苷酸结合，形成共轭复合体AKCEA-ANGPTL3-LRx。这一修饰可以将反义寡核苷酸药物靶向递送到肝细胞中，从而提高其肝脏效力10倍以上。

1/2期试验结果展示了AKCEA-ANGPTL3-LRx能降低血浆ANGPTL3水平达83%，显著降低TGs(-66%)，apoC-III(-68%)，LDL-C（-35%），总胆固醇（-36%），HDL-C（-25%）和非HDL-C（-40%）。此外，AKCEA-ANGPTL3-LRx也展示了良好的耐受性和安全性。AKCEA-ANGPTL3-LRx目前正在治疗2型糖尿病、高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）患者的2期研究中接受评估。AKCEA-ANGPTL3-LRx有潜力成为一种降低致动脉粥样硬化性脂蛋白的独特药物，对于LDL-C控制不佳、TG升高和可能为脂肪肝或非酒精性脂肪肝的患者，AKCEA-ANGPTL3-LRx是一个理想之选。

依据协议条款，Akcea和Ionis将获得2.5亿美元的预付款，并有权获得最高可达13亿美元的研发、监管、销售里程碑付款。辉瑞将负责继续开发AKCEA-ANGPTL3-LRx。

以基因编辑疗法“攻克”血友病！诺和诺德联手bluebird bio

bluebird bio公司和诺和诺德（Novo Nordisk）公司联合宣布，双方达成一项为期3年的研究协议，将联合开发下一代体内基因组编辑疗法，治疗严重遗传性疾病。该合作的重点在于为A型血友病患者开发出替代注射凝血因子的新型疗法，并希望达成“一次治疗，终生获益”的目标。

bluebird bio公司的MegaTAL（归巢内切核酸酶）是一种单链融合酶，它将能够自然切割DNA的归巢核酸内切酶（HEs）与转录激活子样效应子（transcription activator-like，TAL）的DNA结合域融合在一起。TAL是一种可识别特定的DNA序列，易于工程化的蛋白。这种蛋白融合结构可以生成具有高度特异性、紧凑的核酸酶，并与目前所有的病毒和非病毒载体递送方法兼容。

图片来源：bluebird bio 官网

根据协议，bluebird bio公司将其MegaTAL基因编辑技术与诺和诺德在血友病治疗方面的专业知识相结合，希望可以为血友病患者开发出具有高度特异性的治疗方法。其研发的重点将首先集中在纠正A型血友病的凝血因子VIII的缺失，以及探索其它潜在治疗靶点。

荨麻疹绕道走！诺华新药临床结果积极

诺华（Novartis）公司宣布，该公司开发的抗IgE人源化单克隆抗体ligelizumab（QGE031），在治疗H1-抗组胺药控制不佳的慢性自发性荨麻疹（CSU）患者的2b期试验中，与该公司另一款药物Xolair（omalizumab）相比，显示出更好的疗效，ligelizumab使更多患者的疾病症状得到完全缓解。

Ligelizumab是一种作用于IgE（免疫球蛋白E）抗体的单克隆抗体，现处于治疗H1-抗组胺药控制不佳的CSU患者的临床开发阶段。Xolair是目前推荐用于治疗抗组胺药控制不佳的CSU患者的唯一疗法。

▲Ligelizumab在临床试验中使患者达到完全缓解的比例高于Xolair（omalizumab）（图片来源：诺华官网）

在随机、双盲、含活性对照的2b期临床试验中，382名H1-抗组胺药物控制不佳的CSU患者随机接受三种不同剂量的ligelizumab或Xolair的治疗。该试验的中期数据显示，在治疗的第12周，接受ligelizumab治疗的患者中分别有30%（剂量为24 mg）、44%（剂量为72 mg）和40%（剂量为240 mg）患者的疾病症状得到了完全缓解。而在Xolair治疗组中，这一数值为26%。

拯救听力！创新再生疗法喜获FDA快速通道资格

处于临床阶段的生物技术公司Frequency Therapeutics宣布，其旨在促进听力恢复的研究性候选药物FX-322，被FDA授予了快速通道资格，并在治疗感音神经性听力损失（sensorineural hearing loss，SNHL）的2a期实验中，实现首例患者给药。

小分子药物混合物FX-322，旨在通过祖细胞活化（progenitor cell activation，PCA），促进毛细胞的生长，最终达到逆转生物学缺陷并恢复组织健康的目标。FX-322的给药方式是通过针穿过耳膜，进行10到15分钟的手术，类似于耳鼻喉科专家在门诊进行的常规手术。FX-322在室温下是液体，但在体温下变成凝胶，其配方允许化合物的活性成分在整个内耳中扩散。

▲Frequency的技术方法（图片来源：SEC）

已完成的1/2期实验结果显示，FX-322对听力功能，比如单词识别、声音的清晰度等，有统计显著和具有临床意义的改善。正在进行2a期试验将招募约96名SNHL患者，进行每周1次，共4次注射治疗。试验的主要疗效终点是单词识别（WR）、噪声中的单词识别（WIN）和标准纯音测听，探索性疗效终点是扩展的高频纯音测听、耳鸣功能指数（TFI）和成人听力障碍清单（HHIA）。预计在2020年下半年会有顶线数据。

发力C5补体抑制剂！优时比21亿美元收购Ra Pharma

优时比（UCB）公司宣布收购Ra Pharmaceuticals公司，获得其专有的大环肽合成技术平台ExtremeDiversity，扩展长期创新能力。根据协议，双方将推进C5补体抑制剂zilucoplan在治疗重症肌无力（gMG）等罕见疾病方面的开发，增强优时比的研发管线。

Ra Pharma是一家处于临床阶段的生物医药公司，专注于发现并开发靶向补体级联反应中关键组分的多肽和小分子疗法。其专有的肽化学平台ExtremeDiversity是一个用于筛选潜在候选药物的大型多样化肽库，可开发出用于治疗因补体系统过度或不受控制的激活而引起的严重疾病。ExtremeDiversity平台可以将抗体的特异性和多样性与小分子的高亲和力药理特性结合起来，合成大环肽。

Ra Pharma的zilucoplan是一种利用ExtremeDiversity平台开发的新型大环肽类C5补体抑制剂，它能以亚纳摩尔亲和力结合补体C5，并在替代通路、经典通路或凝集素通路激活时，变构抑制C5裂解为C5a和C5b，且阻断膜攻击复合体（MAC）的组装。目前，zilucoplan正被开发用于治疗全身型重症肌无力以及其他基于补体介导的罕见疾病。此前，美国FDA已授予zilucoplan治疗重症肌无力的孤儿药资格。除此之外，Ra Pharma公司还在开发zilucoplan和zilucoplan（XR）缓释片，用于治疗免疫介导的坏死性肌病（IMNM）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）和其他高度未满足需求的补体介导性疾病。

大降肺功能下降速度！勃林格殷格翰创新疗法获FDA突破性疗法认定

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司宣布，美国FDA授予其小分子酪氨酸激酶抑制剂Ofev（nintedanib）突破性疗法认定，用于治疗慢性进行性纤维化间质性肺病（ILD）患者。2014年，Ofev已经获得治疗特发性肺纤维化（IPF）的突破性疗法认定，并已批准上市。目前，勃林格殷格翰已经向监管机构递交了该项新疗法的监管申请。

Ofev是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可同时阻断3种生长因子受体，包括血管内皮生长因子受体、血小板源性生长因子受体，以及成纤维细胞生长因子受体，有效抑制纤维化过程中的信号通路。今年9月，Ofev还在美国获批用于延缓系统性硬化症相关间质性肺病（SSc-ILD）成人患者的肺功能下降，这是治疗这一罕见肺部疾病的首款获批疗法。

图片来源：勃林格殷格翰官网

这一认定是基于一项名为INBUILD的随机、双盲、含安慰剂对照组的3期临床试验，该试验旨在评估Ofev在治疗进行性纤维化间质性肺病患者中的安全性、耐受性和疗效。试验数据显示，在第52周，通过患者用力肺活量（FVC）的评估，Ofev的治疗使患者的肺功能下降幅度减少了57%，达到试验的主要终点。此外，值得一提的是，Ofev在试验中延缓了多种进行性纤维化间质性肺病患者的疾病进展速度。该试验的数据已经发表在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上。

急性治疗偏头痛重大创新！礼来5-HT1F受体激动剂获批上市

礼来（Lilly）公司宣布，美国FDA批准该公司开发的Reyvow（lasmiditan）片剂上市，作为急性疗法治疗有先兆或无先兆成年偏头痛患者。Reyvow具有独特的作用机制，是FDA批准的首款也是唯一款血清素（5-HT）1F受体激动剂。新闻稿指出，这是20多年来，FDA批准急性治疗偏头痛的第一种新药物类型。

Reyvow是一种创新口服5-HT1F受体激动剂。它能够与5-HT1F受体以高亲和力相结合。Reyvow（lasmiditan）是获得FDA批准的首款“地坦”（ditans）类药物。目前常见的偏头痛急性疗法为曲坦类（triptans）药物，这些药物是5-HT1B/1D受体激动剂，虽然它们在缓解偏头痛方面有着显著的疗效，然而激活5-HT1B受体亚型能够产生血管收缩效应，带来其它副作用。Reyvow不会激活5-HT1B受体，因此不会产生血管收缩效应。对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险中的偏头痛患者来说更为安全。

Reyvow的疗效在两项随机双盲，含安慰剂对照的3期临床试验（SAMURAI和SPARTAN）中得到验证。3177名有偏头痛历史的患者参加了这两项临床试验。试验结果表明，Reyvow组与安慰剂组相比，在服药2个小时后患者头痛完全消失的比例显著提高，Reyvow同时显著消除其它最困扰患者的偏头痛症状（恶心和声光敏感）。值得一提的是，在对曲坦类药物反应不足的患者亚群中，Reyvow也能够产生良好的效果。

类风湿性关节炎迎来“噩耗”！吉利德JAK1抑制剂展现长期疗效

吉利德科学（Gilead Sciences）和Galapagos公司宣布，双方共同开发的口服JAK1抑制剂filgotinib，在治疗中重度类风湿性关节炎（RA）患者的两项3期临床试验中获得的52周试验结果，支持filgotinib在此前公布的12周和24周数据中表现出的疗效、安全性和耐受性。今年3月，双方已经公布了这两项试验在12周和24周的数据，并表示filgotinib达到试验的主要终点。这些数据支持双方在年底之前向FDA递交新药申请。两项试验的52周数据将在未来的医学会议上公布。

▲Filgotinib研发管线（图片来源：吉利德科学官网）

此次公布的两项3期试验完整数据是filgotinib在治疗不同类型的类风湿性关节炎患者群体的试验结果。在FINCH 1试验中，共有1759名曾接受过MTX治疗，但反应不佳的患者参与。此前公布的结果显示，治疗12周后，接受filgotinib治疗的患者中达到ACR20（美国风湿病学会疗法评估指标之一）的患者比例显著高于安慰剂组，达到了试验的主要终点。

在另一个为期52周的FINCH 3试验中，filgotinib作为单药疗法，或与MTX联用，治疗从未接受过MTX治疗的患者。此前公布的结果显示，治疗24周后，与MTX相比，filgotinib与MTX构成的组合疗法，显著提高达到ACR20的患者比例，达到了试验的主要终点。