罗氏（Roche）控股的日本药企中外制药（Chugai Pharma）近日宣布已向日本厚生劳动省（MHLW）提交了risdiplam的新药申请（NDA），该药用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）。在日本，MHLW于2019年3月授予了risdiplam治疗SMA的孤儿药资格，该药NDA将受到优先审查。
今年8月，risdiplam（品牌名：Evrysdi）获得美国FDA批准，用于治疗2个月及以上儿童和成人SMA患者。Evrysdi是一种液体制剂，可在家通过口服或饲管给药，每日一次，该药可用于治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA的婴幼儿、儿童、青少年、成人患者。
值得一提的是，Evrysdi是第一个治疗SMA的口服疗法，也是第一个可在家给药的SMA疗法。Evrysdi是一种运动神经元生存基因2（SMN2）mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白（SMN）的产生来治疗SMA。SMN蛋白遍布全身，对维持健康的运动神经元和运动至关重要。
在2项临床试验中，Evrysdi显示在不同年龄和疾病严重程度（包括1型、2型、3型）SMA患者中使运动功能获得临床意义的改善。接受Evrysdi治疗的婴儿，能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒钟，这是SMA疾病自然病程中常见的关键运动里程碑。此外，与自然病史相比，Evrysdi还提高了12个月和23个月时无永久通气的生存率。
在Evrysdi获得批准时，FDA还颁发了罗氏旗下基因泰克一张罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV）。作为对SMA患者持续承诺的一部分，基因泰克还在巴西、智利、印度尼西亚、俄罗斯、韩国、中国（大陆和台湾）提交了上市申请。
中外制药总裁兼首席运营官Osamu Okuda博士表示：“作为第一种用于治疗SMA的口服药物，risdiplam在1型、2型和3型SMA的2项临床研究中显示了对婴儿和成人患者具有临床意义的治疗效果。我相信，risdiplam将对SMA治疗做出重大贡献，其疗效已得到证实。我们将努力获得risdiplam的监管批准，以便尽快为日本的SMA患者提供这种新的口服疗法。”
risdiplam获得美国FDA批准、在日本提交的NDA，均基于2项临床研究的数据，这2项研究代表了广泛的现实世界SMA人群：FIREFISH研究在2-7个月有症状的婴儿中开展，SUNFISH研究在2-25岁的儿童和成人中开展。其中，SUNFISH研究是包含了2型和3型SMA成人患者的第一个也是唯一一个安慰剂对照研究。
——在FIREFISH研究中：（1）采用贝利婴幼儿发育量表第三版（BSID-III）测量，41%（7/17）接受治疗剂量的婴儿能够在没有支撑的情况下坐立至少5秒。（2）90%（19/21）的婴儿在治疗12个月时能够在无永久性通气的情况下生存，并且年龄达到15个月或以上。（3）81%（17/21）的婴儿在至少23个月的治疗后能够在无永久性通气的情况下生存，年龄达到28个月或以上（中位数32个月；范围28-45个月）。而在未经治疗的婴儿型SMA自然病史中，婴儿不能独自坐立，只有25%的婴儿在14个月大以后预计能够在没有永久性通气的情况下存活。
——在SUNFISH研究中：（1）采用运动功能测量32量表（MFM-32）总评分测量，与安慰剂组相比，接受Evrysdi治疗的儿童和成人在12个月时的运动功能有临床意义和统计学意义的改善（分别为：1.36分[95%CI:0.61,2.11] vs -0.19分[95%CI:-1.22,0.84]；平均差异：1.55分，p=0.0156）。（2）通过改良上肢模块（RULM）测量，与基线相比，上肢运动功能得到改善（差异：1.59分，p=0.0028），这是该研究的一个次要独立运动功能终点。
2项研究中，Evrysdi具有良好的疗效和安全性。最常见的不良反应是发热、腹泻和皮疹。在婴儿期发病型SMA中，最常见的不良事件相似，此外还包括上呼吸道感染、肺炎、便秘和呕吐。2项研究均未发现导致退出研究的治疗相关安全性发现。
risdiplam化学结构（图片来源：medchemexpress.cn）
Evrysdi是一种口服液体，其活性药物成分risdiplam是一种运动神经元存活基因2（SMN2）剪接修饰剂，旨在持续增加和维持中枢神经系统和外周组织中的SMN蛋白水平。越来越多的临床证明表明，SMA是一种多系统疾病，SMA蛋白的丢失可能影响中枢神经系统以外的许多组织和细胞。risdiplam口服给药后呈现全身性分布，可持续增加中枢神经系统和外周组织的SMN蛋白水平，已显示出可改善1型、2型、3型SMA患者的运动功能。
作为与SMA基金会及PTC Therapeutics公司合作的一部分，基因泰克领导了Evrysdi的临床开发。作为SMA领域一项大规模、广泛、稳健临床试验项目的一部分，Evrysdi正在超过450人中进行研究。该项目涵盖了2个月大的婴儿到60岁的老年人，他们有不同的症状和运动功能，例如脊柱侧凸或关节挛缩，也包括先前接受过其他SMA疗法的患者。该药的临床试验人群旨在代表广泛的、现实世界中的SMA疾病人群，目的是确保所有适合的患者都能获得治疗。
目前，罗氏正在开展4项全球性多中心临床研究（SUNFISH[NCT02908685]、FIREFISH[NCT02913482]、JEWELFISH[NCT03032172]、RAINBOWFISH[NCT03779334]），评估Evrysdi治疗所有类型（1型、2型、3型）SMA以及新生儿症状前SMA的疗效和安全性。
Spinraza：全球首个SMA治疗药物，已在中国获批
SMA是一种会导致肌肉无力和萎缩的运动神经元性疾病，该病属于基因缺陷导致的常染色体隐性遗传病，对患者周身上下的肌肉都会造成侵害，患者主要表现为全身肌肉萎缩无力，身体逐渐丧失各种运动功能，甚至是呼吸和吞咽。SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，该病是一种相对常见的“罕见病”，在新生儿中的患病率为1：6000-1:10000。据相关报道，目前中国SMA患者人数大约3-5万人。
2016年12月，来自渤健与合作伙伴Ionis开发的药物Spinraza（nusinersen）获批，成为全球首个治疗SMA的药物。该药是一种反义寡核苷酸（ASO），通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液（CSF）中，改变SMN2前信使RNA（pre-mRNA）的剪接，增加全功能性SMN蛋白的产生。在SMA患者中，SMN蛋白水平不足导致脊髓运动神经元功能退化。在临床研究中，Spinraza治疗显著提高了SMA患者的运动机能。
2019年5月，来自诺华的基因疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）获批，成为全球首个治疗SMA的基因疗法。该药通过单次、一次性静脉输注后持续表达SMN蛋白来阻止疾病进程，可解决SMA的根本病因，有望长期改善患者生存质量。
在中国市场，Spinraza于2019年2月底获批，用于5q脊髓性肌萎缩症（5q-SMA）患者的治疗。此次批准，使Spinraza成为中国市场首个治疗SMA的药物。5q-SMA是SMA的最常见类型，约占全部SMA病例的95%，该类型SMA是由5号染色体上的SMN1（运动神经元生存蛋白1）基因突变所引起的，因此得名5q-SMA。
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