心血管疾病(Cardiovascular diseases, CVD)是一类涉及心脏和血管(动脉、静脉、毛细血管)的疾病总称，是人类死亡的首要原因与全球重大健康课题[1]。面向国家生物医药战略发展，心血管疾病的药物研发与更先进的临床治疗方案一直是药企强烈关注领域。即使经过严格的临床前药物筛选及毒性评价后，仍有约 90% 的新药在Ｉ期临床试验中面临失败命运[2] 。造成如此高失败率的其中一项因素是：现行细胞或动物模型难以完全复刻人体内复杂的心血管系统及其调节机制。因为不匹配的体外新药评价、筛选体系，所以由细胞和动物模型所开发的药物经常无法在人体内发挥有效作用。反之，在传统细胞与动物模型无法取得积极效果的化合物，也可能是有效的创新药物。因此高昂的时间与经济成本阻碍了新药、新疗法的临床转化[3]。再者，为守护患者用药安全，所有创新药(例如抗肿瘤药物)开发的过程中，药物的心脏毒性是药企与监管机关持续关注的重要指标[4]。为了更早期、更准确地检测到药物的疗效及安全性，开发更接近人体生理的评价模型一直以来是新药研发的重要课题。 经典模型与体外3D模型（心肌类器官） 传统上，采用单层培养的人类原代心肌细胞或细胞株形成的二维细胞模型，培养简便、成本较低且易于基因编辑。然而，原代心肌细胞取材不易以及伦理问题，降低了原代心肌细胞应用的可能性。对此，启辰生物建立了原代心肌细胞之外的替代细胞系—心肌离子通道表达HEK293T细胞系，作为有效且经济的药物体外心肌安全性评价(公众号链结)。更甚者，二维细胞模型缺乏三维心肌结构和细胞间相互作用，无法模拟真实心脏的微环境和机械刺激，导致药物反应性与人体实际情况差异显著。动物模型方面，大鼠、比格犬与食蟹猴虽然能够提供完整的体内环境和研究机体生理反应，但物种间差异、伦理问题、成本高昂且耗时漫长等缺点，依旧阻碍新药研发。 自从肠道干细胞在体外被成功培养成具有三维结构的小肠类器官模型以来[5]，科学家们从胚胎干细胞(ESCs)、诱导多能干细胞(iPSCs)、成体或者肿瘤组织，成功培养了心、脑、肝、肾等具备部分正常生理功能的类器官，以及模拟肿瘤微环境的肿瘤类器官。相较于传统细胞与动物模型，类器官更接近人体的生理特征，逐渐成为胚胎发育、器官发育、精准医疗、疾病研究、药物筛选和再生医学研究重要的工具和平台[6]。 启辰生物自主研发“iPSC来源心肌类器官(Cardiomyocyte organoid)模型——ABS® iCMOs”。细胞学上，ABS® iCMOs具备与心肌细胞高度生物学相似性，并具有细胞再生、成熟分化及结构重组的潜力。组织学上，ABS® iCMOs主要由心肌细胞形成与心脏相似的腔室结构，具备一定的心肌功能。生理学上，ABS® iCMOs 能够模拟经典药物心肌毒性，是下一代药物心肌毒性评价平台的潜力股。 心肌类器官（ABS® iCMOs）构建流程 Day0-1 多能干细胞拟胚体形成 Day1-2 中胚层诱导分化 Day2-4 心肌前驱细胞诱导(心肌前驱细胞标志物ISL1、MNX1、NKX2.5表达) Day4-7 心肌细胞早期分化(心肌细胞标志物TNNT2、MYH6表达) *Day7-15 心肌细胞成熟(成熟心肌细胞标志物MYH7、MYL2、RYR2、SCN5A表达) D15 成熟心肌类器官 ABS® iCMOs随分化天数增加逐步成熟，自发搏动频率由20次/分（D7）增加至最高40次/分（D15，左）。辅以集团资源—生仝智能科技（北京）有限公司—自研AI图像分析平台，以热图标记心肌细胞收缩区域（中），量化心率（beats per minute，BPM）、收缩幅度、节律稳定性（右），赋能药效与药物心肌毒性的高通量筛选。 心肌类器官（ABS® iCMOs） 的形态与标志物验证 免疫荧光显示ABS® iCMOs表现心肌细胞的标志物与自发性发育腔室样结构。TNNT2(红)标示心肌细胞，DAPI(蓝)标示细胞核。可见心肌细胞在外周连续富集形成环状带，内部形成空腔结构(*无细胞核区域)。“外周心肌细胞带+内部空腔”的组织学特征与稳定搏动的表型，显示类器官已富含心肌细胞并具备收缩、舒张等基本功能。 转录组重塑揭示ABS® iCMOs心肌细胞成熟 转录组分析显示D5与D15 iCMO基因表达图谱呈现显著差异，显示iCMO分化15天后转录组发生系统性改变(左上)。相较D5 iCMO组，差异基因(Differential expressed genes, DEGs) 显示1964(红)、1534(蓝)个基因在D15 iCMO中分别上调与下调(Fold change > 2, p < 0.01)(右上)。上调基因列表包含成熟心肌细胞标志物MYH7、MYL2、RYR2与SCN5A。差异基因富集分析(Gene ontology analysis)显示心肌收缩(cardiac muscle contraction)、肌节组成(sarcomere organization)、心力收缩调节(regulation of the force of heart contraction)、心律调节(regulation of heart rate)等通路基因上调(右下)。反之细胞周期相关通路基因则下调(左下)，显示心肌细胞逐渐失去前驱细胞增生与分化等干细胞特质。综合指向 D15 iCMO收缩与代谢更成熟，具备成熟心肌特征。 心肌类器官（ABS® iCMOs）的毒理学研究 成熟D15 iCMO对多柔比星呈剂量依赖性的搏动衰竭。相较对照(0 µM)，多柔比星处理造成搏动频率减缓，且随剂量递增而显著下降(0.5与0.1 µM)。结果表明，成熟 iCMO配合AI影像分析，能稳定且可量化地反映经典药物心肌毒性，适合作为心肌毒性评价与药物筛选的平台。 『启辰生物』自主研发“ABS® hiPSC-心肌类器官（ABS® iCMOs）”，协同『生仝智能』开发AI影像分析算法，赋能药物临床前体外毒性评价。除心肌类器官，启辰生物自研多种类器官平台，如肝—心共培养体系评价药物毒性。昭衍集团储备类器官构建开发平台、AI分析模型开发团队，致力于疾病建模与机制研究、药物筛选与发现、药物安全性评估、个性化医疗等临床前研究。竭诚欢迎科研单位与药企携手昭衍集团，共同推进药物研发进程，造福人类健康！ 联系方式 李学平 16621354844 邮箱：lixueping@joinn-lab.com 参考资料 [1]Patel P, Karch J. Regulation of cell death in the cardiovascular system. Int Rev Cell Mol Biol, 2020, 353: 153-209[2023-11-02]. [2]Horvath P, Aulner N, Bickle M, et al. Screening out irrelevant cell-based models of disease. Nat Rev Drug Discov, 2016,15(11): 751-769. [3]Cook D, Brown D, Alexander R, et al. Lessons learned from the fate of AstraZeneca, s drug pipeline: a five-dimensional framework. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(6): 419-431. [4]Frommeyer G, Eckardt L. Drug-induced proarrhythmia: risk factors and electrophysiological mechanisms. Nat Rev Cardiol, 2016,13(1): 36-47. [5]Sato T, Vries RG, Snippert HJ, van de Wetering M, Barker N, Stange DE, van Es JH, Abo A, Kujala P, Peters PJ, Clevers H. Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal niche. Nature. 2009 May 14;459(7244):262-5. [6]Han X, Cai C, Deng W, Shi Y, Li L, Wang C, Zhang J, Rong M, Liu J, Fang B, He H, Liu X, Deng C, He X, Cao X. Landscape of human organoids: Ideal model in clinics and research. Innovation (Camb). 2024 Apr 1;5(3):100620. 昭衍新药（股份代码：603127.SH/6127.HK）是中国最早从事药物非临床评价的CRO企业，1995年成立至今，已拥有近2500人的专业技术团队。昭衍新药拥有符合国际规范的质量管理体系（CNAS/ILAC-MRA认证），具备中国NMPA、美国FDA、经合组织OECD、韩国MFDS、日本PMDA的GLP资质以及国际AAALAC（动物福利）认证资质，评价资料满足全球药品注册要求。可以向客户提供非临床药理毒理学研究及评价，特别是非临床安全性评价，临床试验及药物警戒等一站式服务；还可以提供兽药、农药及医疗器械评价等服务项目。在北京、苏州、重庆、广州、上海、梧州、南宁、云南以及美国加州、波士顿设有子公司。 昭衍秉承“服务药物创新，专注于药物全生命周期的安全性评价和监测”的宗旨，保障患者用药安全，呵护人类健康！ 服务药物创新，专注于药物全生命周期的安全性评价和监测，保障患者用药安全，呵护人类健康！ Website：http://www.joinnlabs.com E-mail：info@joinnlaboratories.com
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