MM学院 | 达雷妥尤单抗-伊沙佐米方案治疗老年衰弱复发/难治性多发性骨髓瘤患者：IFM 2018-02 II期研究结果

研究背景

老年多发性骨髓瘤（MM）患者，尤其是衰弱患者，预后明显劣于年轻且身体状况较好的患者。且这类患者极易发生不良事件（AEs），导致早期治疗中断。根据统计数据，他们通常在疾病过程中仅接受一到两线的治疗。

地塞米松虽然常用于抗骨髓瘤治疗，但其毒性对衰弱的老年患者尤其明显。早期停用地塞米松或采用无地塞米松方案已被证明可以降低早期死亡率和治疗中断率，提高长期耐受性。

目前的主流治疗方案（如CD38单抗+蛋白酶体抑制剂+地塞米松的三联疗法）虽然疗效强，但关键性试验（如CANDOR, IKEMA）中纳入的衰弱老年患者极少。现有注射用的蛋白酶体抑制剂（如卡非佐米的心脏毒性、硼替佐米的神经毒性）在衰弱患者中应用受限。伊沙佐米（Ixazomib）作为口服蛋白酶体抑制剂，具有较好的安全性和给药方便的优势，可成为平衡疗效与耐受性的方案选择。

基于此背景，开展本研究，旨在评估“无地塞米松的伊沙佐米联合达雷妥尤单抗（I-Dara）”方案在衰弱老年复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中的疗效和安全性。

研究方法

IFM 2018-02 是一项前瞻性、多中心、开放标签的II期临床试验。
2019年2月至2021年8月，在法国14个Intergroupe Francophone du Myélome (IFM) 中心进行。
纳入65岁及以上、经国际骨髓瘤工作组（IMWG）衰弱评分标准定义为“衰弱（Frail）”（评分≥2）的RRMM患者。
给药方案：达雷妥尤单抗（D）+ 伊沙佐米（I），持续治疗直至疾病进展或不可接受的毒性
（达雷妥尤单抗： 16 mg/kg，静脉注射。第1-2周期每周一次，第3-6周期每两周一次，之后每四周一次。伊沙佐米： 4 mg，口服，第1、8、15天（28天为一周期））。

预处理：仅使用甲基泼尼松龙作为达雷妥尤单抗输注前的预防用药（首次100mg，后续60mg），并非治疗性地塞米松。

主要终点：第一年内达到≥VGPR的比率。
次要终点：总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

研究结果

1. 患者基线特征：

中位年龄 82岁（80-84岁），90%的患者年龄超过75岁。
所有患者均为衰弱人群（IMWG衰弱评分≥2）。
38%的患者对来那度胺难治。

2. 疗效数据：

主要终点（VGPR率）：在意向治疗（ITT）人群中，12个月时达到≥VGPR的比例为 32%。在整个治疗期间的最佳缓解率（≥VGPR）为 36%。
总缓解率（ORR）： 12个月时为70%，治疗期间最佳ORR为74%。
中位无进展生存期（PFS）： 19.5个月。
总生存期（OS）：中位OS未达到，33.6个月时的生存率为75%。
亚组分析：即使在来那度胺难治和高危细胞遗传学特征的患者中，也观察到了缓解，但样本量较小，临床意义有限

3. 安全性与生活质量：

67%的患者发生了≥3级不良事件。
血小板减少症（22%）、中性粒细胞减少（8%）、贫血（6%）。
16%的患者发生≥3级感染，主要是肺炎。
仅有 8% 的患者因不良事件中断治疗，而 86% 是因疾病进展中断。这表明大多数患者能够耐受该方案。
生活质量（QoL）： EORTC QLQ-C30等评分在研究期间保持稳定，未见显著下降。

研究讨论

1. 方案的可行性与优势：

IFM 2018-02是少数专门针对衰弱老年RRMM患者设计的前瞻性研究。
去地塞米松策略的成功：尽管去除了地塞米松，该方案仍达到了32%的VGPR率和19.5个月的PFS。研究者对比了MAIA试验的衰弱亚组，发现本研究中的感染率（16%）显著低于接受含地塞米松方案的患者（约41.7%）。这支持了“减少地塞米松暴露可以降低感染风险”的假设。
耐受性良好：伊沙佐米没有明显的心脏毒性信号，且神经毒性较低，非常适合衰弱人群。
随着CD38单抗在一线治疗中的普及，复发时CD38单抗的使用机会可能减少，但本研究仍为特定的CD38单抗初治衰弱老年患者提供了重要数据。

2. 与现有方案的比较：

对比三联疗法：既往的CASTOR等试验虽然PFS较长，但纳入人群较年轻（中位年龄64岁），不能直接外推至80岁以上的衰弱人群。
对比含地塞米松的I-Dara方案：既往研究显示，加入地塞米松虽然可能略微提高缓解率，但会显著增加≥3级不良事件，而本研究的毒性可控。

3. 局限性：

作为单臂II期研究，样本量有限，亚组分析仅为探索性。
未系统进行微小残留病变（MRD）评估。

研究总结

IFM 2018-02研究证明，无地塞米松的伊沙佐米联合达雷妥尤单抗（I-Dara）方案在衰弱的老年RRMM患者中具有可接受的安全性、良好的耐受性以及令人满意的生存获益。该方案通过减少类固醇暴露，平衡了疗效与毒性，是这一脆弱人群的一种可行治疗选择。

参考文献：

Bobin A, Macro M, Touzeau C, Mariette C, Manier S, Brechignac S, Vincent L, Hebraud B, Decaux O, Schulman S, Lenoir C, Godmer P, Parienti JJ, Paul LPS, Briant A, Leleu X. A dexamethasone-free daratumumab-ixazomib regimen in frail elderly patients with relapsed or refractory multiple myeloma: Results of the IFM 2018-02 phase II study. Br J Haematol. 2026 May 7. doi: 10.1111/bjh.70512. Epub ahead of print. PMID: 42097596.

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