国内AAV基因治疗帕金森病临床新突破

近日，上海交通大学刘军，西安交通大学林家骥和中南大学沈璐共同通讯在Nature Medicine 在线发表题为“Dual-target gene therapy in Parkinson’s disease: a multicenter phase 1 trial”的研究论文，报道了一种帕金森病双靶点基因治疗候选药物BBM-P002的I期临床研究结果。

帕金森病是仅次于老年性痴呆的第二大常见神经退行性疾病，流行病学数据显示，我国 65 岁以上人群帕金森病的患病率为1.7%，至2030年，患病人数将达500万。目前帕金森病以药物治疗为主，随着病程进展将出现疗效减退及运动并发症。基因治疗可改变细胞的生物学特征，赋予细胞新的治疗功能，在单次给药后可长时间持续表达阻止疾病进展，为神经退行性疾病修饰治疗提供了新的可能。

以往的帕金森病单基因疗法通常靶向芳香族L-氨基酸脱羧酶，但这种方式并未摆脱对外源性左旋多巴药物的依赖。相比之下，该项研究取得了一项关键突破：利用新型腺相关病毒载体，同步递送酪氨酸羟化酶与芳香族L-氨基酸脱羧酶这两种关键限速酶的基因。这一策略的核心目的在于重建患者脑内自主且持续合成多巴胺的能力，从而不再单纯依赖外部药物补充。这种从源头恢复神经递质生成的方法，为帕金森病的病因学干预开辟了全新的治疗路径。

此外，该转基因载体采用了自主开发的大规模无血清悬浮培养工艺，展现了我国在基因治疗药物研发和生产领域的创新能力和技术突破。研究工作严谨的设计、完整的安全性和初步疗效数据获得了国际同行的高度认可，为后续更大规模的基因治疗临床试验奠定了科学基础，也推动了神经退行性疾病基因治疗领域的发展。目前该基因治疗已经在瑞金医院进入注册I期临床试验（GCP I期）。

队列4的运动功能和18F-FDOPA PET成像结果评估（图源：Nature Medicine ）

瑞金医院神经内科刘军教授团队牵头的一项多中心、开放标签、剂量递增I期临床试验取得了重要进展。该研究聚焦于中晚期帕金森病患者，共招募10名受试者，核心目标在于评估通过立体定向技术向双侧壳核注射基因治疗药物BBM-P002后，患者在52周内的安全性表现及初步疗效。研究数据表明，BBM-P002在所有测试剂量组中均表现出优异的安全性和耐受性。试验全程未出现与药物相关的严重不良事件，也未观察到剂量限制性毒性或系统性毒性反应，所有发生的不良事件均为轻度，且在短时间内即痊愈。

在疗效方面，高剂量组（1.2×10¹² vg）的5例患者展现出了显著的临床获益。经过52周的随访，患者的运动功能得到大幅改善：其“关期”运动功能评分平均提升了46%，“开期”评分平均提升了64%，且每日无运动障碍的“开期”时间平均增加了3.3小时。此外，影像学检查结果进一步证实，患者脑内多巴胺能神经通路的功能得到了有效恢复，这一生理层面的改善与运动功能的提升呈现出显著的相关性。目前，所有参与试验的受试者均已进入长期随访阶段。

E.N.D