2025年10月20日，北京大学基础医学院、北大-清华生命科学联合中心、女性生育力促进全国重点实验室徐成冉课题组在国际学术期刊 《Developmental Cell》发表题为“Reconstructing human pancreatic gene networks enhances stem cell-derived β cell induction”的研究论文。该研究系统解析了人类胰腺发育的基因共表达网络（gene co-expression network, GCN），并基于此建立了新型人类干细胞胰岛诱导策略，将诱导周期缩短至三周以内、β细胞比例提升至约70%，显著降低了生产成本，并在糖尿病小鼠体内实现血糖恢复和长期稳态，为干细胞治疗糖尿病提供了新的理论与技术框架。 研究团队通过整合人类与小鼠胚胎胰腺的单细胞转录组数据，构建了覆盖胰腺谱系形成全过程的基因调控网络，揭示胰腺多步分化过程受三个关键模块协同控制：由FOXA1、SOX17、HHEX、ONECUT1等转录因子主导的模块 I 负责从内胚层向胰腺前体的过渡；NR5A2、PTF1A、SOX9、PDX1 等模块 II 驱动胰腺内分泌前体细胞命运决定；NGN3、NEUROD1、ISL1、PAX4 等组成的模块 III 则控制胰岛内分泌细胞（包括β细胞）的形成。比较分析显示，尽管人类与小鼠胰腺发育具有相似的三模块框架，但在模块组成及背—腹胰祖细胞发育倾向上存在显著差异，提示以人类特异的网络蓝图为基础设计体外诱导体系至关重要。 长期以来，如何跨越自然发育（in vivo）与实验室干细胞分化（in vitro）之间的鸿沟一直是再生医学的重大挑战。研究团队指出，只有系统比较两者的异同，才能实现更高保真度的体外诱导。为此，他们引入GCN分析方法，以网络层面的整体视角替代传统依赖“标志基因”或“阶段划分”的局部分析，建立了一个可量化、可映射的跨系统框架，从根本上实现了体内发育与体外分化过程的“桥接”。 基于这一认识，研究团队系统评估了三种主流干细胞诱导胰岛方案（Protocols A–C），发现其普遍存在未能重建人类在体GCN结构的问题，导致β细胞分化周期长、产率低、功能不完善。为突破这一瓶颈，团队创新性提出“Protocol D”，通过延长早期诱导阶段并强化Wnt与Activin信号，成功重构了人类胰腺发育中的三模块网络架构。单细胞转录组与染色质可及性分析显示，该策略显著降低胰腺前体细胞的胃肠分化偏向，促进高质量胰腺前体的生成，进而在短期内高效生成功能性胰岛β细胞。仅需19天即可获得约含70% β细胞的人类胰岛，这些胰岛在糖尿病小鼠体内能够迅速恢复血糖稳态并长期维持功能。 进一步验证显示，Protocol D 在多种人胚胎干细胞和诱导多能干细胞系中均表现出高度稳定性，重构的三模块网络结构与人类体内胰腺高度一致，展现出良好的普适性与临床转化潜力。相比传统诱导周期更长、成本更高的方案，Protocol D 显著缩短培养时间并降低试剂和人力消耗，为未来实现大规模、低成本干细胞胰岛生产提供了切实可行的解决方案。 “我们希望通过理解并重建胰腺发育的 ‘基因网络蓝图’，实现从干细胞到功能性胰岛的高效再生。”项目负责人徐成冉教授表示，“这项研究不仅显著提升了β细胞诱导效率，为糖尿病干细胞治疗提供了新思路，也极大地降低了实验与生产成本，为相关技术的临床转化与产业化应用创造了条件，并为其他器官的体外诱导分化提供了可借鉴的机制框架。” 该成果在基础研究与临床转化层面均具有深远意义。一方面，它为理解人类胰腺发育的系统调控提供了全新视角，奠定了以基因调控网络生成为核心的干细胞分化研究范式；另一方面，Protocol D 为标准化、低成本生产功能性胰岛细胞提供了可推广的技术基础，有望加速干细胞–胰岛移植疗法的临床应用。 该论文由北京大学、北大-清华生命科学联合中心徐成冉教授担任通讯作者。共同第一作者为北京大学基础医学院已出站博士后于欣欣和北京大学生命科学学院毕业博士生王信，北京大学杨柳、何茂扬、王曦、王怡宁（北大–昌平实验室项目）、李可冉也为论文做出了重要贡献。
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