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全球首创新药HTD1801：两项Ⅲ期试验成果瞩目，解锁2型糖尿病综合管理新维度

君圣泰君圣泰
2025/05/06
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350
2 型糖尿病 国家药品监督管理局 高甘油三酯血症 中华医学会 NLRP3

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编者按：


在2型糖尿病（T2DM）治疗领域，一场革新正悄然来临。T2DM不仅仅是出现血糖升高，更是一个以胰岛素抵抗和慢性低度炎症为核心、多种代谢紊乱且相互交织的复杂疾病。当前，尽管市面上已有多种糖尿病治疗药物，但多数仅能针对单一病理机制发力，难以全面应对多系统代谢紊乱、长期使用存在药物耐受和安全性问题。在此背景下，君圣泰医药研发的熊去氧胆小檗碱（HTD1801）以其独特的一药多效特性，为T2DM治疗带来了更新、更优的选择，有望开启综合获益的新时代。本文聚焦其两项Ⅲ期试验取得的卓越成果，并邀请该两项研究的主要研究者北京大学人民医院纪立农教授深入剖析其临床意义与未来应用价值。


一、SYMPHONY 1 和 SYMPHONY 2 试验成果




（一）试验设计


SYMPHONY 1（NCT06350890）和 SYMPHONY 2（NCT06353347）是在中国T2DM患者中开展的随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，分别纳入408例饮食及运动干预后血糖控制不佳的成人受试者，以及551例二甲双胍治疗后血糖控制不佳的成人受试者，旨在评估HTD1801在不同患者群体中的有效性和安全性。

（二）主要疗效终点：显著降低HbA1c达1.3%，且基线血糖较高者获益更显著


两项试验的主要疗效终点均为治疗24周后糖化血红蛋白（HbA1c）相对于基线的变化。

在SYMPHONY 1试验（单药治疗）中，HTD1801治疗组第24周HbA1c自基线平均变化值为-1.3%，显著优于安慰剂组。在基线HbA1c≥8.5%的患者亚组中，HTD1801治疗组HbA1c自基线平均变化值达到了-1.5%。

在SYMPHONY 2试验（联合二甲双胍治疗）中，HTD1801治疗组第24周HbA1c自基线平均变化值为-1.2%，同样显著优于安慰剂组。在基线HbA1c≥8.5%的患者亚组中，HTD1801治疗组HbA1c自基线平均变化值为-1.6%。

这些数据充分证明了HTD1801在降低HbA1c方面的卓越疗效，且在基线较高的严重患者人群中展示出更优的疗效。

（三）次要疗效终点：全面改善血糖、血脂及炎症指标，助力长期获益


除了在主要疗效终点上表现出色，HTD1801在次要疗效终点方面也展现出了全面的代谢改善作用。

治疗24周后，在两项III期临床研究中，HTD1801治疗组中达到HbA1c<7.0%的患者比例皆显著高于安慰剂组，且显著降低餐后血糖及空腹血糖，显示出良好的血糖控制效果。研究结果同时提示，HTD1801具有胰岛素节俭效应（insulin sparing），可以有效降低胰岛素抵抗、改善胰岛素敏感性、提升胰岛素作用效率，具有为患者带来长期获益的潜力。 

在两项III期研究中，HTD1801可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）等血脂指标，以及降低γ-谷氨酰转移酶（GGT）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）等炎症指标。这些指标均与T2DM的心血管结局密切相关。

这些临床数据提示，HTD1801能够同时降糖、降脂和抗炎，具有改善患者结局的长期获益潜力。

（四）安全性与耐受性良好


在安全性与耐受性方面，HTD1801同样交出了令人满意的答卷。两项研究中，HTD1801皆表现出良好的安全性和耐受性。最常见的不良事件是胃肠道不良反应，与之前临床研究结果一致，且未见明显低血糖风险。24周双盲治疗期期间，HTD1801治疗组的严重不良反应发生率略低于安慰剂组。HTD1801表现出的良好安全性和耐受性，支持未来其在慢病治疗上的广泛应用。



二、纪教授点评：HTD1801如何突破传统，带来多维度治疗革新



（一）我国T2DM患者代谢综合达标率低


在刚刚过去的国际糖尿病联盟（IDF）世界糖尿病大会上公布的第11版IDF糖尿病地图最新数据显示，目前全球约有5.89亿成年人（20~79岁）患有糖尿病，预计到2050年这一数字将攀升至8.5亿，其增幅达45%，90%以上为T2DM[1]。中国作为全球糖尿病患者人数最多的国家，患者数量已高达约1.5亿人[1]。T2DM不仅是血糖问题，还因其引发的一系列代谢问题，如心血管疾病、肾病等，给社会和家庭带来了沉重的经济负担。2024年，全球约有340万人因糖尿病或其并发症死亡，占20~79岁成年人全因死亡人数的9.3%[1]。

iCaReMe China研究是由北京大学人民医院牵头开展的一项前瞻性、观察性登记研究，共纳入全国60家医院的9000例T2DM患者，其中分别有42.8%、38.9%患者合并血脂异常、心肾代谢综合征（CKM）[2,3]，且《中国糖尿病防治指南（2024版）》指出，我国血糖、血压和血脂控制综合达标率仅为4.4%~5.6%[4]。可见，中国 T2DM 患者血糖、血脂、血压综合达标率低，管理现状亟待改善。


（二）First in Class创新药物：HTD1801的作用机制及独特优势


HTD1801是由小檗碱及熊去氧胆酸通过离子键形成的创新分子实体。作为靶向肠-肝系统的口服抗炎及代谢调节剂，HTD1801具有全球首创的双靶机制，通过激活AMPK及抑制NLRP3发挥药理学活性。AMPK是细胞能量代谢的关键调节因子，HTD1801通过激活AMPK通路，可促进外周组织（肌肉、脂肪组织）对葡萄糖的摄取、促进糖酵解、抑制肝脏糖原异生等多种途径增强葡萄糖利用，并改善脂质代谢（促进脂肪酸氧化、抑制脂肪合成），达到全面调控机体能量代谢的效果。而NLRP3炎症小体的过度激活与胰岛素抵抗及多种炎症性疾病相关。HTD1801通过抑制NLRP3炎症小体的异常表达，减少炎症因子释放和累积，减轻脂肪组织、肝脏和骨骼肌等慢性炎症反应，改善胰岛素抵抗，纠正T2DM主要的病理生理紊乱。这些关键机制使得HTD1801能够为复杂代谢性疾病的治疗提供长效、综合性解决方案，实现了降糖、调脂、抗炎等多方面疗效，具有为患者带来更全面的临床获益的潜力。

长期治疗下药物疗效不可持续，是T2DM治疗领域明确存在的未满足临床需求。与目前已上市的T2DM治疗药物相比，HTD1801对内源性胰岛素的节省效应使其具有显著的独特优势。HTD1801改善胰岛素抵抗，且与其他胰岛素增敏降糖药物相比，不增加水钠潴留的风险、不增加体重。长期来看，预期HTD1801治疗可以减缓疾病进展、改善心血管危险因素，具有为糖尿病患者带来长期健康获益的潜力。

除了此次公布的两项Ⅲ期试验取得可喜的结果外，近期正式刊于JAMA Network Open的Ⅱ期试验结果同样证实其单药在T2DM患者中具有显著降低血糖并改善心血管代谢、肝脏指标的疗效及良好的安全性[5]。

（三）展望未来：HTD1801多适应证拓展，重塑代谢性疾病治疗格局


HTD1801这一多靶点、综合获益优势与国内外糖尿病指南中提出的“综合管理”理念相契合。此次两项Ⅲ期临床试验的积极数据有望推动向国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）递交HTD1801治疗T2DM适应证的新药上市申请（NDA）。一旦获批，HTD1801将为广大T2DM患者提供一种全新的、基于中国智慧的治疗选择。

此外，HTD1801的潜力不仅局限于T2DM。T2DM患者常合并其他代谢异常，如代谢相关脂肪性肝炎（MASH）、高甘油三酯血症（HTG）等。目前，HTD1801正在全球范围内针对这些适应证进行临床同步开发，并取得了非常积极的进展[6-8]。

其中，HTD1801在MASH合并T2DM患者的Ⅱa期临床研究结果已发表于Nature Communications。该研究达到预先设定的主要临床终点（肝脏脂肪降低）及多个次要终点（包括改善肝损伤、血糖控制、心血管代谢等相关生物标志物），其结果支持HTD1801对于目标患者群体具有综合性治疗效果[6]。此外，全球多中心Ⅱb期临床试验正在顺利推进，预计2025年公布试验结果。这进一步体现了HTD1801在代谢性疾病领域的广泛应用潜力和价值。




三、结语




HTD1801作为中国源头创新的多靶点创新药物，在T2DM治疗领域展现出巨大的潜力。其在SYMPHONY 1和SYMPHONY 2两项Ⅲ期临床试验中取得的显著成果，不仅证明了其优越的降糖疗效和良好的安全性，还体现了其在综合改善患者代谢状况方面的独特优势。随着未来HTD1801的上市和临床应用的不断拓展，我们有理由相信，它将为广大T2DM患者带来更多的治疗选择。同时，其在其他代谢性疾病领域的临床开发也值得期待，有望为更多患者带来益处。

目前，HTD1801已获得美国FDA授予的2项“快速通道资格认定”、1项“孤儿药资格认定”，并获得国家“十三五”“重大新药创制”科技重大专项支持。相信未来随着更多临床研究数据的积累，其多靶点药理作用的特征将得到进一步展现和验证。



参考文献

（上下滑动可查看）
1.https://diabetesatlas.org/.
2.Yang W, et al. Baseline characteristics in patients with type 2 diabetes mellitus in China: results from iCaReMe China Registry. Presented at IDF 2025，BA2025-0662.
3.Cai X, et al. Clinical Characteristics in Type 2 Diabetes Patients with Cardiovascular-Kidney-Metabolic Syndrome in China. Presented at IDF 2025, BA2025-0720.
4.中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
5.Ji L, et al. JAMA Network Open. 2025; 8(3): e2462185.
6.Harrison SA, et al. Nat Commun. 2021; 12(1): 5503.
7.Kowdley KV, et al. Am J Gastroenterol. 2022 Nov 1;117(11):1805-1815.
8.Di Bisceglie AM, et al. Lipids Health Dis. 2020 Nov 12;19(1):239.




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