胃癌骨转移患者临床与预后特征：免疫治疗带来新希望

胃癌是全球第五大恶性肿瘤，骨转移发生率近年显著上升但缺乏系统研究。低黏附性胃癌（PCC）作为特殊亚型，以细胞黏附缺失、免疫逃逸能力强为特征，单细胞分析显示其微环境中CD8+ T细胞减少而调节性T细胞增加。尽管免疫治疗在胃癌中取得突破，但传统观点认为骨转移病灶对PD-1/PD-L1抑制剂反应差。本研究通过多中心数据首次揭示：PCC患者骨转移发生率是其他亚型的2.3倍，且具有独特的分子特征——PD-L1阳性率仅11.43%（非PCC为35%）、E-cadherin缺失率达23.08%（非PCC为0%）。这些发现为精准治疗奠定分子基础。

收集南京鼓楼医院2015-2024年120例胃癌骨转移患者临床数据，同步提取SEER数据库36,139例胃癌病例进行验证。采用卡方检验分析临床特征，Cox回归模型识别预后因素，Kaplan-Meier法评估不同治疗方案对骨转移后总生存期（OS-BM）的影响。关键指标包括骨转移时相（同步/异时）、肿瘤标志物（CEA、CA125）、炎症指标（NLR、LMR）及治疗模式（免疫治疗、抗血管生成治疗、局部放疗）。

经过患者纳入（n=127）和排除（n=7）后，本研究最终纳入了2015年至2024年在南京鼓楼医院被诊断为IV期骨转移的120例胃癌患者进行后续分析。患者年龄在25岁至81岁之间，中位年龄为61岁。其中，男性71例（59.17%），女性49例（40.83%）。在组织学亚型方面，低黏附性胃癌（PCC，n=55），即世界卫生组织（WHO分类代码8490/3）定义的一种以肿瘤细胞呈孤立或小簇状、缺乏腺样结构且生长黏附性差为特征的亚型，包括印戒细胞癌（SRCC），几乎占所有骨转移胃癌患者的一半。在转移部位方面，16例患者（13.33%）为单纯骨转移，而大多数患者（104例，86.67%）存在多处转移。36例患者（30.00%）出现同步骨转移，84例患者（70.00%）出现异时骨转移。所有患者均接受了化疗和骨靶向药物治疗，包括双膦酸盐或地舒单抗。此外，59例患者（49.17%）接受了免疫治疗（使用抗PD-1/PD-L1药物），58例患者（48.33%）接受了使用VEGF或酪氨酸激酶抑制剂的抗血管生成治疗，26例患者（21.67%）接受了针对骨转移的局部放疗（表1）。
 

为了进一步描述胃癌骨转移患者，尤其是PCC患者的临床病理特征，研究者分析了2010年至2021年SEER数据库中的数据。该分析纳入了36,139例符合条件的胃癌患者，其中2,144例被诊断为骨转移。虽然SEER数据库没有将PCC作为一种独特的病理类型单独列出数据，但SRCC作为PCC的一种公认亚型，对SRCC的研究结果有助于了解PCC的临床特征。与无骨转移的胃癌患者相比，骨转移患者中SRCC的比例显著更高（27.75%对22.44%，p＜0.0001）。在IV期胃癌患者中，SRCC患者发生骨转移的可能性显著高于非SRCC患者（49.63%对21.60%，p＜0.0001）。这些结果突出了SRCC独特的转移模式，尤其是其更高的骨转移倾向，这在其他胃癌组织学亚型中较少见。

鉴于PCC患者骨转移的发生率较高，我们进一步探讨了骨转移的PCC患者和非PCC患者之间的临床病理特征差异（表2）。PCC患者明显更年轻，58.18%的患者年龄在60岁以下，而非PCC组这一比例为36.92%（p=0.020）。在组织学上，PCC更常与弥漫型肿瘤相关（74.07%对30.43%，p=0.002）。虽然两组在骨转移时相上没有显著差异，但异时转移在PCC患者中略为常见（76.36%对64.62%，p=0.162）。生物标志物分析揭示了显著的分子差异：PCC患者的Her-2阳性率较低（2.08%对25.00%，p=0.001），E-cadherin阴性率较高（23.08%对0.00%，p=0.049），这表明与非PCC患者相比，PCC患者具有独特的分子特征。此外，非PCC患者的PD-L1表达更高，35.00%的患者CPS≥10，而PCC患者中这一比例为11.43%（p=0.042）。在诊断骨转移时，与非PCC患者相比，PCC患者的中性粒细胞计数较低（p=0.049）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）较低（p=0.002），但淋巴细胞计数较高（p=0.059）、淋巴细胞与单核细胞比值（LMR）较高（p=0.024）。这些结果表明，骨转移的PCC与独特的临床病理特征和免疫特征相关，这可能与治疗反应和患者预后密切相关。

胃癌骨转移患者在骨转移后的中位总生存期（OS-BM）为7.3个月（95%CI：5.4-8.9个月）（图1a）。对PCC和非PCC患者的OS-BM进行生存分析，结果显示两组之间没有显著差异（p=0.2258）（图1b）。两组的生存模式相似，PCC患者的中位生存期为7.8个月（95%CI：5.8-9.6个月），非PCC患者为7.2个月（95%CI：4.5-9.5个月）。然而，在比较同步和异时骨转移时，OS-BM存在显著差异（p=0.0384）（图1c）。具体而言，同步骨转移患者的OS-BM比异时转移患者更长，这一模式在PCC和非PCC组中均一致（图1d）。

如表3所示，单变量分析揭示了几个与较差生存结局相关的因素，包括异时骨转移（p=0.040）、CEA升高（≥10ng/mL，p=0.014）、CA125升高（≥30.2U/mL，p=0.002）、WBC升高（≥9.5×10⁹/L，p=0.046）和LDH水平升高（≥245U/L，p=0.005）。另一方面，免疫治疗显示出显著的保护作用（p＜0.001）。在多变量分析中，异时骨转移（HR=2.35，95%CI：1.47-3.74，p＜0.001）、CA125升高（HR=1.60，95%CI：1.03-2.48，p=0.036）和WBC水平升高（HR=2.15，95%CI：1.17-3.92，p=0.013）被确定为较差生存的独立预测因素。相反，免疫治疗与显著改善的生存结局独立相关（HR=0.44，95%CI：0.29-0.66，p＜0.001）。

为了进一步评估这些预后因素是否能够有效地预测胃癌骨转移患者的生存结局，研究者将Cox回归分析中p<0.05的变量纳入预后列线图（图2a）。该列线图显示出很强的区分能力，6个月生存率的曲线下面积（AUC）值为0.79（95%CI：0.71-0.87），1年生存率的AUC值为0.74（95%CI：0.65-0.83），2年生存率的AUC值为0.76（95%CI：0.63-0.88）（图2b）。因此，这个模型可以作为预测胃癌骨转移患者生存结局的有价值工具，帮助临床医生识别那些可能从更密集监测或个性化治疗策略中获益的高风险患者。

在确定免疫治疗是一个独立的有利预后因素后，研究者进行了详细的生存分析，以评估其对患者结局的影响。如图3a所示，接受免疫治疗的患者比未接受免疫治疗的患者有显著更长的生存期（p=0.0002），OS-BM分别为9.63个月和4.53个月。此外，研究者探讨了在晚期胃癌患者骨转移发生前进行预防性免疫治疗是否可以延长无骨转移生存期（BMFS）。分析表明，在骨转移前接受免疫治疗的患者的BMFS比未接受免疫治疗的患者显著延长（31.73个月vs.15.27个月，p=0.0377）（图3b）。

本研究首次明确低黏附性胃癌是骨转移高危亚型，其分子特征为治疗靶点选择提供新方向。免疫治疗突破传统认知，在骨转移患者中展现显著生存获益，联合方案更将中位生存延长至17个月。建议对PCC患者早期开展免疫治疗预防骨转移，确诊后优先采用免疫联合局部治疗策略。该成果为胃癌骨转移精准治疗奠定循证基础，相关预后模型已投入临床验证。

审批编号：CN-163031 有效期至：2026-07-11

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