NextCure战略转型聚焦ADC：B7-H4项目LNCB74进入临床，携手先声再明开发CDH6 ADC

新药研发如履薄冰，即使有全球顶尖科学家背书，也难逃九死一生的规律。

药融圈四年前曾介绍过纳斯达克上市的生物制药公司NextCure，该公司由全球肿瘤免疫治疗“先驱”、美国国家科学院院士陈列平教授创立，专注于为那些已经对当前疗法无反应或疾病进展的癌症患者开发first-in-class的新型免疫治疗药物。近几年，NextCure经历了多次战略调整，逐渐聚焦于少数核心项目。当然这也只是陈老师联合创立的公司之一。

一、裁员、管线精简、战略重组

2022年11月，当时NextCure宣布停止其主导项目NC318（一种Siglec-15抗体）的开发，这一决定是基于NC318单药治疗的全部数据，包括在修订后的2期试验部分中未观察到疗效反应。据了解，Siglec-15靶点是由陈列平教授领导的团队发现，但不可否认的是基础研究与临床应用依然存在巨大鸿沟。停止NC318项目的同时，NextCure将研发重点转向用于难治性实体肿瘤的LAIR-2融合蛋白项目NC410。这次调整导致公司股价下跌超过20%。

2024年3月，NextCure宣布进行战略重组，包括裁员37%，暂停内部制造，并进一步调整管线优先级，专注于开发早期的两款候选药物LAIR-2融合蛋白NC410和B7-H4 ADC项目LNCB74。此外，NextCure也在为现有的其他几个项目寻找合作伙伴，以支持新的优先事项。

在2024年11月的业务更新中，NextCure再次决定重新确定优先级，集中资源以全力推进靶向B7-H4的ADC项目LNCB74。

二、B7-H4：从单抗到ADC的转变

B7-H4是陈列平教授团队在2003年发现的一种共抑制性免疫检查点蛋白，与PD-L1同属一个家族（PD-L1也是由陈列平教授实验室发现）。研究表明，它能够负向调控T细胞免疫反应，促进肿瘤免疫逃逸，并与较差的生存预后相关，且B7-H4通常与PD-L1的表达不重叠。

NextCure曾开发过靶向B7-H4的单抗NC762，并在多个肿瘤类型中启动了1/2期临床研究。但由于外部竞争激烈及项目进展有限，公司在2023年底决定终止该单抗项目，转而将重点放在更具潜力的ADC项目LNCB74上。

LNCB74是由NextCure与韩国LigaChem Biosciences（简称LCB，前身为LegoChem Biosciences）联合开发的一款靶向B7-H4的抗体偶联药物，采用LCB的ConjuAll技术平台，DAR值为4，使用MMAE作为载荷，并具备旁观者效应。

图源：摩熵医药数据

2024年11月，NextCure在癌症免疫治疗学会（SITC）年会上公布了LNCB74的临床前数据，以强调其作为治疗多种实体瘤适应症的潜力。2024年12月，NextCure宣布美国FDA接受了关于启动LNCB74治疗高B7-H4表达多种癌症的1期临床试验的IND申请。2025年1月，公司宣布LNCB74的1期试验已开始首例患者给药，正在按计划推进1期研究的剂量递增部分，研究招募了包括乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌在内的多种肿瘤类型的患者。公司计划在2025年下半年启动补充队列的招募，预计将在2026年上半年提供概念验证数据。

目前，全球范围内已有多个B7-H4靶向ADC处于临床阶段，包括：翰森/GSK的HS-20089/GSK5733584；阿斯利康的AZD8205；Mersana的XMT-1660；百济神州/映恩的BG-C9074；辉瑞（原Seagen）的Felmetatug vedotin（已终止）。尽管竞争激烈，NextCure仍希望通过LNCB74证明其价值。

三、新布局：携手先声再明，引入CDH6 ADC

2025年6月，NextCure与先声药业旗下的抗肿瘤创新药公司先声再明宣布达成战略合作，共同开发一款针对CDH6靶点的新型抗体药物偶联物（ADC）——SIM0505，用于治疗多种实体瘤。

SIM0505是一款由先声再明自主研发的ADC药物，靶向CDH6（钙粘蛋白6），具有独特的表位结合能力，相比竞品展现出更强的肿瘤结合能力。同时，该药物采用了先声再明专有的TOPOi（拓扑异构酶I抑制剂）有效载荷，设计上兼顾广谱抗肿瘤活性与高系统清除率，从而扩大治疗窗口。临床前研究表明，SIM0505在多个实体瘤模型中具有强大的抗肿瘤活性，并且在毒理学模型中展现出良好的安全性特征。

目前，SIM0505正在中国进行1期剂量递增临床试验，预计将在2026年上半年公布初步临床数据。NextCure计划于2025年第三季度在美国启动1期临床试验，并与先声再明共同推动全球多中心扩展研究。

根据合作协议，先声再明保留大中华区权益，NextCure获得除大中华区外的全球独家开发与商业化权利。NextCure还获得了使用先声再明专有连接子与TOPOi载荷技术的权利，用于开发临床前新靶点ADC项目。先声再明有望获得高达7.45亿美元的付款（包括首付款、里程碑付款），此外还可获得最高两位数百分比的全球（不包括大中华区）销售特许权使用费。

CDH6 ADC当前竞争格局：第一三共/默沙东的DS-6000是当前研发进度最为领先的CDH6 ADC，但致命性弱点在于安全性风险，这为后来者提供巨大机会。先声再明的SIM0505有望成为一款差异化的CDH6 ADC资产，为NextCure带来新的希望。

四、缩减开支、非核心项目寻求合作

根据NextCure在2025年第一季度发布的财报：截至3月底，公司持有现金、现金等价物和有价证券共计5590万美元，预计可支撑运营至2026年下半年；当季研发费用为790万美元，同比下降约30%；净亏损为1100万美元，较去年同期明显收窄，主要与非核心项目和临床前开发成本以及重组导致的人员相关成本降低有关。

与此同时，NextCure还在为部分非肿瘤学临床前项目寻找合作伙伴：

· NC181（ApoE4）是一种用于治疗阿尔茨海默病的人源化抗体，临床前数据显示，NC181可有效清除淀粉样蛋白斑块、预防淀粉样蛋白沉积、减少已有斑块，并降低神经炎症反应。

· NC605（Siglec-15）是一种用于治疗成骨不全症（OI）的人源化抗体，临床前研究表明，NC605治疗可减少骨质流失，并改善成骨不全小鼠的骨质量。

若获得合作伙伴或第三方的资金支持，上述两个项目有望在12~18个月内完成IND申报。

五、展望未来：LNCB74与SIM0505能否力挽狂澜？

截至2025年7月8日收盘，NextCure市值约为1277.97万美元，自上市以来股价下跌97%。这家曾承载众多期望的明星生物技术公司，如今正处于生死攸关的边缘。不过，随着LNCB74进入临床阶段、以及SIM0505的引进，NextCure似乎找到了新的方向。这两款产品的表现，将成为公司未来命运的关键。尽管面临严峻挑战，NextCure仍在积极探索新的治疗方法，力求为癌症患者提供更多选择。

附注：公开信息显示，除了NextCure之外，陈列平教授还参与创办了多家生物医药企业，包括Amplimmune（2013年被阿斯利康以5亿美元收购）、大有华夏生物医药、Normunity（开发实体瘤TCE，2025年1月完成7500万美元B轮融资）。

参考资料：

摩熵医药数据pharma.bcpmdata.com（原药融云数据）；

NextCure官网、幻灯片；

https://www.yyjjb.com.cn/02/19/202502192012521252_24042.shtml；

https://ir.nextcure.com/news-releases/news-release-details/nextcure-provides-business-update-and-reports-first-quarter-2025；

https://ir.nextcure.com/news-releases/news-release-details/nextcure-and-simcere-zaiming-announce-strategic-partnership；

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