文：小饼
肢端黑色素瘤是亚洲黑色素瘤的主要发病亚型，常见于足底、手掌和甲下。相较于皮肤黑色素瘤，肢端黑色素瘤有着相对独特的临床病理特征以及基因突变特点，预后更差、死亡风险更高，其免疫治疗有效率较低，尚无良好的治疗策略。
近日，一项卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼用于晚期肢端黑色素瘤II期研究取得了卓越的结果，引起广泛关注，堪称里程碑式研究。
这是一项前瞻性、单臂、开放性的II期临床研究，入组经病理确认的ECOG 0/1、无法手术的Ⅲ期或Ⅳ期的初治肢端黑色素瘤患者。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为PFS、DCR、2年OS率和安全性。入组后患者接受重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液（卡瑞利珠单抗）200mg Q2W，阿帕替尼 250mg Qd，4周为一个周期，至疾病进展或不良反应不能耐受。
研究自2019年4月开始，计划入组30例，目前入组22例，男:女为1:1，中位年龄58.5岁（29-74岁）。入组患者均为原发肢端黑色素瘤患者，截至2020年6月，因新冠疫情影响，9例患者出现停药（最长118天）。在可评价的19例患者中，12例患者出现肿瘤缩小，ORR26.3%，DCR78.9%；至末次随访为止，总中位PFS为6.0月，其中部分缓解（PR）患者PFS未达到（最长14.6月），疾病稳定（SD）患者中80%的疾病控制时间超过4月。
目前患者总体耐受良好，常见不良事件包括肝功能损伤（68.2%）、手足皮肤反应（45.5%）、血脂代谢异常（40.9%）、蛋白尿（40.9%）、高血压（22.7%）、腹泻（22.7%）等，多为1-2级；3-4级不良事件主要为肝功能损伤（18.2%，4/22）、蛋白尿（9.0%，2/22）、血小板降低（4.5%，1/22）；无治疗相关死亡。
对于晚期肢端黑色素瘤，卡瑞丽珠单抗联合阿帕替尼一线治疗可取得较为明显的客观疗效，不良反应可耐受，进一步的疗效及生存情况有待于研究的后续结果及相关的机制研究。
目前针对亚洲黑色素瘤患者的多项PD-1单抗的研究正在进行中，但亚洲黑色素瘤的常见亚型为肢端黑色素瘤，其免疫治疗有效率不足欧美人群的一半（其中卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期黑色素瘤的有效率为13.9%），联合治疗可能是该亚型治疗策略的发展方向。
甲磺酸阿帕替尼片是小分子血管内皮生长因子受体（VEGFR）酪氨酸激酶抑制剂，前期阿帕替尼联合替莫唑胺的II期研究提示，对常规治疗（包括免疫治疗）失败的晚期黑色素瘤，联合小分子抗血管生成药物阿帕替尼仍具有可观疗效。因此研究者开展了上述研究。
该方案的有效率达到26.3%，几乎是单药PD-1单抗有效率的双倍，这也是目前肢端黑色素瘤治疗史上最高的有效率。
更加可喜的是，联合治疗方案的缩瘤率达到63%。在过去，无论是进口的PD-1单抗还是国产PD-1单抗，肢端黑色素瘤的缩瘤率只有25%，63%对比25%，差异是非常显著的。
疾病控制率（DCR）方面，过去PD-1单抗治疗肢端黑色素瘤的DCR只有42%，而阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的DCR达到了78.9%，这是肢端黑色素瘤治疗史中从未有过的数据，堪称肢端黑色素瘤史上里程碑式研究。
本次研究结果的更新，对中国患者的治疗选择具有重要意义。
参考来源：
1.Wei X, Wu D, Li H, et al. The Clinicopathological and Survival Profiles Comparison Across Primary Sites in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol, 2020 Apr 6. doi: 10.1245/s10434-020-08418-5.
2．Wei X, Si L, Guo J. ASO Author Reflections: Primary Site Should Be Regarded as One Important Factor for Risk Stratification in Acral Melanoma[J]. Ann Surg Oncol,2020.Apr 4. doi: 10.1245/s10434-020-08420-x. 3.Zebary A, Omholt K, Vassilaki I, et al. KIT, NRAS, BRAF and PTEN mutations in a sample of Swedish patients with acral lentiginous melanoma[J]. J Dermatol Sci,2013.
4.Teramoto Y, Keim U, Gesierich A, et al. Acral lentiginous melanoma: a skin cancer with unfavourable prognostic features. A study of the German central malignant melanoma registry (CMMR) in 2050 patients[J]. Br J Dermatol,2018.
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