基因治疗与基因编辑治疗，作为一种新型的生物技术，目前国内外企业、研发机构、高校等都在做不断的探索与应用。随着基因治疗临床试验的不断开展和药物的陆续获批，自2016年以来，全球基因治疗高速发展，基因治疗药物市场从约5,040万美元到2020年已经增长到20.75亿美元。基于这样的市场扩张价值，基因治疗药物研发已经成为并且将继续成为最受关注的制药领域之一，引众多药企都想要来“分一杯羹”。
一、基因治疗概况
FDA对基因治疗的定义是“通过各种手段修复缺陷基因，以实现减缓或者治愈疾病目的的技术”。可以看到，基因治疗主要是指将外源正常基因导入靶细胞，以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病，使正常的基因在患者体内持久稳定地表达，从而达到治疗目的。
基因治疗通常包括以下 4 种机制:
（1）用正常的基因补偿突变的基因；
（2）修复体内突变的基因；
（3）使功能异常的致病基因失活/激活；
（4）将新的基因或修饰了的基因导入体内进行疾病治疗。
在全球基因治疗药物研发这个领域中，目前有一重要的技术正在迅速发展，拥有广阔的应用前景，那就是基因编辑技术。基因编辑技术是以改变目的基因序列为目的，实现定点突变、插入或敲除的技术。目前以人工核酸内切酶介导的基因组编辑技术发展最为迅速，主要包括 3 种：ZFNs、TALENs 和 CRISPR/Cas 系统。其中，2016 年诞生的基于 CRISPR/Cas 系统的单碱基编辑技术（BE），可以在不需要同源模板的情况下实现精确的碱基替换，同时不会产生双链断裂，具有更安全、高效的特点，应用潜力大。
截图来源：《药融云医药行业观察8月月报》
目前基因治疗过程中用到的载体系统主要分为两类：一类是病毒类载体，另一类是非病毒类的载体。其中，约70%的基因治疗方案都采用病毒作为递送载体。最常见的病毒载体有逆转录病毒、腺相关病毒、腺病毒和慢病毒等。不同于病毒载体,非病毒载体纳米级别的粒径有助于实现载体的靶向性和有效性。但两者最终目的都是制备一个无毒、高效、低免疫原性、可靶向的外源基因递送解决方案。因而仍需投入更多的研究在寻求更好的载体上,开发新型的载体将会为全球基因治疗市场的发展提供更为有力的帮助。
截图来源：《药融云医药行业观察8月月报》
近年来，随着基因编辑、载体递送等技术的快速发展，基因治疗已经从实验室进一步走向产业，各大药企争相布局基因治疗药物，同时涌现出大量创新型公司，加入到基因治疗药物研发赛道中。全球基因治疗药物按照结构可划分为核酸类药物、重组病毒类药物以及细胞治疗类药物，其中核酸药物按照种类又可划分为 DNA 药物（裸质粒等）、RNA 药物[干扰 RNA（RNAi）等及反义寡核苷酸药物。
全球基因治疗药物分类
截图来源：《药融云医药行业观察8月月报》
二、全球基因治疗药物市场
1990 年，美国批准开展了首例基因治疗临床试验，利用逆转录病毒将正确编码的腺苷脱氨酶 ADA 基因导入患者体内，有效恢复了患者体内 ADA 合成，开创了基因治疗成功的先例。1991 年，我国对 B 型血友病患者展开了国际上第 2 次基因治疗临床试验，并在 2003 年，我国批准了世界首例基因治疗药物——Gendicine（商品名：今又生），该药物由深圳市赛百诺基因技术有限公司开发，是将人肿瘤抑制基因 p53 和改构的5型腺病毒重组，用于治疗头颈部肿瘤。
今又生药品批文信息
截图来源：中国药品批文数据库
虽然对基因治疗的认识经历了从乐观到怀疑，再到理性认识的过程，但基因治疗对于遗传性疾病和肿瘤的治疗确实表现出惊人的功效，相对于传统的小分子或者酶替代疗法需要不断给药持续治疗，基因治疗有望一次治疗达到长期疗效，是遗传疾病治愈的希望，展现出巨大的市场空间。
根据药融云团队发表在《药学进展》的论文，截至 2022年2月，全球共有37款基因治疗药物获批上市。已上市的37款基因治疗药物中，核酸类药物共计15款，其中裸质粒2款，反义寡核苷酸9款，RNAi 4款；重组病毒类药物9款；细胞治疗类药物13款。从获批药物的疾病领域来看，近一半是罕见病，其次是肿瘤（《2022年全球基因治疗药物现状与分析》）。
各年份全球基因治疗药物上市数量
图片来源：药融云团队《药学进展》论文
据药融云数据库显示，截至2022年2月，全球共有2365款基因治疗药物在研，其中I期临床363款，II期临床371款，III期临床48款。
全球基因治疗药物研发分阶段统计
截图来源：《药融云医药行业观察8月月报》
美国是开展基因治疗临床试验数量最多的国家，累计超过650项。目前中国也已成为了全球基因治疗药物研发主要市场之一，临床研究数量仅次于美国，累计超过300项，位居全球第二。
国内已约有20余项基因治疗药物进入临床阶段，适应症主要集中在罕见病以及黑色素瘤等实体肿瘤疾病上。参与基因治疗药物研发公司有复星凯特、博雅基因、传奇生物、药明巨诺等，多数专注于CAR-T、TCR-T等免疫细胞疗法。
三、全球基因治疗市场“最贵药”价格屡次刷新记录
全球基因治疗药物研发龙头诺华制药用于治疗脊髓性肌萎缩症的Zolgensma，自2019年在美国获批，目前已先后在欧盟和日本等40多个国家和地区上市，用药患者总数超2300名。诺华为Zolgensma定价为一针212.5万美元（折合人民币约1348万元），当时引起了巨大轰动，被誉为“全球基因治疗市场最贵药”，同时也是“全世界最贵的药”，但由于定价过高，Zolgensma曾引发众多争议。因为主打治疗SMA“一针见效”，所以诺华一直认为高定价具有合理性。据药融云估算，2021年Zolgensma的全球销售额约为14亿美元，同比2020年的9亿美元上涨了47%。
Zolgensma全球销售情况
截图来源：药融云全球药物研发数据库
2022年8月17日，美国FDA批准了蓝鸟生物的Zynteglo上市，用于治疗β-地中海贫血，这是首款在美国获批、治疗该疾病的基因治疗药物。据悉，蓝鸟生物为Zynteglo的定价高达280万美元，超过诺华的基因治疗药物Zolgensma，一跃成为“全球史上最贵药”（《FDA批准蓝鸟生物基因疗法！定价$280万，一跃成为“史上最贵药”》)。
然而，据最新资讯报道，仅一个月时间，蓝鸟生物第2款基因治疗药物SKYSONA®也于近日获得美国FDA批准上市，定价为300万美元，再次刷新全球基因治疗“最贵药物”价格，成为目前“史上最贵药”！（《蓝鸟生物第2款基因疗法价格公布！再刷新高，成为"全球最贵药物"》）。
四、小结
然而，作为一种“革命式”的新型疗法，基因治疗同时也面临诸多挑战，比如技术挑战、生产挑战、商业化挑战等。另外除有效性外，安全性、伦理问题等都在无形中阻碍了基因治疗药物研发前进的脚步。随着人们对疾病新的有效靶点的不断认识和新的基因编辑技术的不断发展，基因治疗的大规模临床应用将成为可能，特别是对那些传统疗法难以治愈的疾病。基因编辑技术的临床转化和应用研究也值得拭目以待，这将成为下一代转化疗法和治疗范例的关键，也将促进个体化医疗的快速发展。
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