微片是指经压片机压制而成的直径小于3mm的微型片剂，在临床效果上与微丸类似，一般为多单元型制剂。本文主要从开发改良型新药的角度出发,对微片的临床应用价值进行分析，为微片的研发立项提供参考。（推荐阅读：固体制剂处方中常用的润滑剂性能比较）

一、微片的优势：

1.大多数药物的吸收主要在小肠上部(十二指肠)，药物要到达小肠必须经过胃。因此，药物吸收取决于胃排空时间。如果胃排空太快，药物可能无法吸收到所需的水平，或者如果排空太慢，药物可能与胃内容物混合，被食物吸收，从而影响吸收。与普通口服固体制剂相比，微片尺寸较小，很容易通过幽门不依赖于胃排空。所以微片比普通大小的药片更有利于减少个体内和个体间的变化。从这一点上来说对于胃排空影响较大的药物可以考虑开发成微片。

2.微片尺寸较小，剂量调节比较方便，对于吞咽困难的老年人和儿科患者可提高用药依从性且。此外，儿童有时会咀嚼片剂导致药物大量释放，普通片剂可能会引起毒性，每个微片剂量有限，咀嚼不会产生大量药物释放。用药安全性大大提高。相比于液体制剂，微片稳定性更高，便于储存和携带。因此，适合将老年和儿科给药的片剂、液体制剂等开发成微片。

3. 对于局部刺激性药物，微型片剂的刺激性作用较单片制剂明显降低。

4. 可以灵活组合给药，满足不同的临床需求。例如，在一项研究中，Butler等人在一种最终的胶囊产品中填充了九种含有三种微片:速释微片、靶向上部小肠释放药物的迟释微片和靶向下部小肠释放药物的迟释微片。此外，胶囊可以仅填充微片，也可以填充微片与颗粒组合物、微片和粉末混合物等。

5.与微丸相比，制备工艺更为简单，不需要使用溶剂，且较微丸均一性更好。

二、微片的类型：

结合微片的上述优势及临床需求，以下总结了一些开发可能性较大的微片类型。

1.     小儿微片

糖浆、片剂和胶囊是儿童常用的剂型。糖浆是液体剂型，剂量可以根据病人的需要而改变。但液体剂型存在化学、物理和微生物不稳定、需要掩味等问题。普通片剂体积较大，吞咽和剂量调整都比较困难。有时为了方便服用，药片必须被掰碎，这会导致一些药片失去活性。微片克服所有这些问题，比片剂、糖浆、胶囊等其他剂型更容易被儿童接受。

2.     胃滞留微片

胃滞留片的作用是使药物在胃中长时间释放。一般来说，为了使片剂漂浮在胃肠道液体中，需要在片剂中加入气体生成剂。当这些药片与食物接触时会产生二氧化碳，产生的气体被困在可膨胀的水胶体中，这使得药片漂浮并留在胃里。在普通的片剂中，由于用于漂浮的聚合物含量高，所以药物负载量低。在微片中，人们可以使用碳酸氢钠或碳酸钙(气体产生剂)涂层，或用Eudragitb包衣代替配方中使用的可膨胀聚合物，以增加药物负荷。

3.     口腔崩解微片

口崩片在口腔中快速分解(1-3分钟)，不需要咀嚼，也不需要水。由于口崩片在口腔中溶解或分解，药物将部分溶解在靠近味蕾的地方。口腔内的愉悦味道对病人的接受度至关重要。除非药物无味或没有不良味道，否则应使用掩味技术。掩味技术还应与口崩片配方兼容。微片可以最大程度地对药物进行包裹，减少不良味道。此外，由于口崩片被设计为具有快速崩解时间，因此通常需要最大化片剂孔隙度以确保片剂快速吸水。然而，口崩片是对水分极为敏感的药物，要求包装材料具有高阻隔的特性。同时，大的孔隙率会导致口崩片强度下降，不能挤压，需要包装材料具有一定的挺度和平整度，不适合包装在传统的泡罩或瓶子。Stoltenberg等人研究了氢氯噻嗪口腔崩解微片。抗压强度大于7 N，脆性低(<1%)，模拟润湿试验时间短(<5 s)。因此，口腔崩解微片在不减少片剂孔隙度的情况下也不需要特别的包装。

4.     pH响应微片

人体胃肠道的pH值差异很大(胃1.5-3.0，小肠上部，即十二指肠4.0-5.0，小肠下部，即空肠和回肠6.5-7.5，结肠5.6-6.9)。当药物在特定部位吸收增加时，需要pH控制药物释放;这可以通过涂上pH响应释放聚合物(如Eudragit)来实现。一般来说，可以使用微丸包衣，然后将其放入胶囊中，以在所需的ph值下实现所需的释放。但是，对于微丸来说，在包衣之前控制尺寸和尺寸分布是很重要的。为了获得可重复性的结果，需要理想的微丸尺寸和窄的粒度分布，这是很难实现的。与微丸相比，微片表面光滑，更加易于制造和包衣，可以获得均匀的尺寸，因此每个单元的变化较小。所以，微片可以作为微丸的替代品。

5.     双相微片

双相微片包括两部分:快速释放部分和缓慢释放部分。一般来说，传统的缓控释剂型延缓了治疗性全身水平的药物释放，不能提供快速起效。而速释制剂可以快速起效，但不能提供更长的作用持续时间。双相释放系速释部分可以快速达到需要浓度，缓释部分可以维持恒定的血药浓度。适合这类给药的候选药物包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、降压药、抗组胺药和抗过敏。因为可以减少重复给药。

6.     其他给药途径微片

为了克服各种眼部给药系统的缺点，微型片剂作为一种新的剂型可用于眼部给药。眼用微型片剂是直径为2至4毫米的黏合剂片剂，其药物释放可能通过侵蚀外层发生，也可能通过将片剂滴入后转化为凝胶形式发生。眼部微片的优点是:1. 提高生物利用度2. 延长释药时间3.减少给药次数4. 最小化全身系统副作用5. 准确的剂量6. 延长了保质期7. 不含防腐剂，从而减少敏感性反应的风险。研究人员已经证明了微片用于治疗细菌性角膜炎和结膜炎的化合物眼部递送的潜力。

生物胶粘剂微型片剂可用于阴道给药，给药时间长、剂量准确。在微片中，剂量被分成多个单位，在阴道内均匀分布，提高阴道上皮的覆盖率。生物胶粘剂微片通过膨胀形成微凝胶起作用，从而以可控的方式释放药物。因此，通过使用生物粘合剂聚合物，可以实现最大的生物利用度。例如：Marianne Hiorth等人制备了用于子宫颈癌光动力治疗的己基氢氯酸铵(HAL)生物胶粘剂微型片。

三、已上市微片

以下总结了一些国外上市微片品种：

四、总结

微片由于其易吞咽、剂量灵活、可控的释药速率等优势已成为口服固体制剂改良新药的一种新研发方向，从目前国外上市的微片来看基本集中于儿科给药和缓释给药。然而，由于微片的质量和体积都远远小于普通片，在制粒的质量、压片填充控制和压力控制等方面要求较高，对设备的要求也较高。2023年9月，CDE发布《微型片剂（化学药品）药学研究技术指导原则（征求意见稿）》为更好地指导企业进行研究微片提供了依据和支持。目前国内申报微片制剂的有华润双鹤药业股份有限公司巯嘌呤微片，北京科信必成医药科技发展有限公司氢氯噻嗪微片和拉莫三嗪微片。此外，多家给药装置供应商相继推出微片精确分配给药装置。不仅可以帮助患者和护理人员准确地获得剂量所需的确切数量微片，还可以保障在计数之前片剂不与外界的接触，有效降低污染的风险。相信随着生产技术和包装技术发展，越来越多的产品可以开发成微片制剂，给患者带来更多的选择。

参考文献：

1.  Venkat Tumuluri,Chapter 6 - Pharmaceutical mini-tablets: a revived trend,Drug Delivery Trends,Elsevier,2020， 123-139.

2.  Priyanka Priyanka,A comprehensive review on pharmaceutical mini tablets,Journal of Drug Delivery and Therapeutics 8(6):382-390.

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