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疾病进展延缓75%！亨廷顿病AAV基因疗法临床超预期，最快明年上市

云舟生物

2025/09/28

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9月24日，uniQure披露了其在研基因疗法AMT-130用于早期亨廷顿病的Ⅰ/Ⅱ期临床试验的长期随访结果。数据显示，AMT-130在安全性、关键生物标志物及多项临床评估指标上均表现出色，治疗效果可持续至治疗后三年，疾病进展显著减缓75%，远超预期。

（图源：uniQure）

uniQure计划于2026年第一季度向监管机构提交生物制品许可申请（BLA）。若能顺利获批，AMT-130有望成为全球首个针对亨廷顿病的AAV基因疗法。受该利好推动，uniQure股价当日上涨近250%，反映出市场对这一潜在突破的高度期待。

亨廷顿病：基因缺陷引发的神经退行性疾病

亨廷顿病（Huntington’s disease，HD）是一种常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由HTT基因第1号外显子CAG重复序列异常扩增引起。突变导致亨廷顿蛋白（mHTT）异常折叠与聚集，并引发纹状体神经元进行性损伤。

其典型症状包括舞蹈样不自主运动、认知功能障碍及精神行为异常，多在中青年期发病。目前全球尚无可真正延缓或逆转HD自然进程的有效疗法。

AMT-130：从概念到临床的突破

在亨廷顿病的治疗探索中，反义寡核苷酸（ASO）疗法曾一度被寄予厚望。然而，2021年罗氏与Ionis合作开发的tominersen在III期临床试验中因疗效不佳而被叫停，给整个领域带来了巨大的挫折。

与此同时，PTC Therapeutics的PTC518项目也曾被FDA要求暂停，以提供更多数据来支持其给药剂量。后续该项目恢复并在II期试验中报告了积极信号，但这些挫折促使业界将目光投向了更具突破潜力的基因疗法。

（图源：uniQure）

AMT-130正是该路线的领先管线之一。它利用AAV5载体携带由miQURE™平台设计的microRNA序列，通过MRI导引的立体定向注入直接输注至大脑纹状体，以“沉默”患者体内的突变HTT基因，抑制mHTT蛋白的产生，从而阻断神经毒性链条。

AAV在神经元等非分裂细胞中能实现持久表达，相较于需要定期鞘内注射的ASO疗法，无疑更具优势。AMT-130通过一次性立体定向注入纹状体后，理论上可在多年内持续沉默突变基因。

这种给药模式可显著改变疾病长期管理方式，并减轻患者和医疗体系的重复负担。另外，AMT-130的非等位基因特异性（Non-Allele-Specific）设计意味着其理论上可适用于全部亨廷顿病患者。

关键临床结果：显著延缓疾病进展

在最新公布的I/II期研究中，研究团队将29名早期HD患者分为高剂量（17例）与低剂量（12例）两组，并与Enroll-HD自然史数据库中倾向评分匹配的外部对照人群进行比较，最长随访达36个月。

疾病整体功能评分（cUHDRS）：高剂量组三年内疾病进展减缓约75%（p=0.003），达到主要终点。
总功能量表（TFC）：高剂量组疾病进展减缓约60%（p=0.033），关键次要终点同样显著。
运动与认知指标：SDMT/SWRT等认知测试中呈现改善趋势，部分指标甚至显示超过100%的“逆转”效应。
生物标志物（CSF NfL）：平均下降8.2%，提示神经元损伤速率减缓。

高剂量组的数据总体一致且稳定，而低剂量组则呈现更大变异，符合剂量-反应关系。这些现象在药理学上是关键的“可信信号”。

cUHDRS和TFC是HD领域公认的功能性复合指标，能综合反映运动、认知和日常生活能力，其显著改善具有极高说服力。与此同时，CSF NfL作为神经退行性病变的“晴雨表”，与临床改善同向变化，为疗效提供了生物学支撑。

安全性与可行性：深脑递送的现实考验

在安全性方面，AMT-130总体表现良好。截至2025年6月30日，高、低剂量组均未出现新的药物相关严重不良事件。最常见的副作用多与立体定向手术和脑内灌注过程有关，包括头痛、局部疼痛、短暂神经症状等，均可控并可自行缓解。相比其他基因疗法因免疫反应或毒性受挫的案例，AMT-130的表现令人鼓舞。

然而，这种“深脑递送”方案也决定了其高技术门槛：需借助MRI导航、立体定向神经外科操作，并历经数小时手术。这对患者、医院和医疗系统提出了较高的技术和资源要求。

未来挑战依然艰巨

尽管AMT-130前景光明，但挑战依然存在。首先，复杂的生产和递送工艺可能导致高昂的治疗成本，参照其他基因疗法，价格或成为普及的障碍。

其次，监管审批需更多长期数据支持，虽然FDA已授予其“突破性疗法”和“再生医学高级疗法（RMAT）”双重认定，但最终上市仍需要更进一步的长期安全性和疗效数据作为支撑。

竞争方面，Roche旗下Spark Therapeutics在今年早些时候也启动了一项同类microRNA递送的基因疗法临床研究，同样靶向HTT基因。与此同时，技术路线也在不断演进，通过CRISPR等新一代基因编辑工具在理论上可以实现基因的永久修正，比microRNA沉默更彻底。但它们在安全性、精准度、递送方式等方面仍需多重验证。