T-DXd为一例继发性内分泌治疗耐药晚期HER2低表达TNBC患者带来精准治疗选择

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2024/09/27

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HER2 德曲妥珠单抗乳腺癌转移性乳腺癌乳腺肿瘤

汕头大学医学院附属肿瘤医院薛文武教授分享一例T-DXd治疗晚期HER2低表达TNBC的诊疗全过程。

案例概述

59岁女性患者，确诊为左乳腺癌综合治疗后肝、肾上腺多发转移，cT2N1M1，IV期。于2017年2月17日始行EC方案新辅助化疗2周期；2017-04-10在全身麻醉下行“左侧乳腺癌改良根治术（淋巴结清扫），术后病理示左侧乳腺浸润性导管癌，免疫组化：ER（98%中度+），HER2（1+），PR（约2%弱＋）；术后行AC-T方案辅助化疗6周期，放疗25次，联合内分泌治疗口服三苯氧胺，3年后改来曲唑至2024年7月；2024年8月1日在超声引导下行经皮肝脏肿块穿刺活检术提示肝转移，免疫组化：ER（约2%弱+），PR（-），Ki-67（约30%+），HER2（2+），疗效评估为PD；2024年8月17日始行德曲妥珠单抗（T-DXd）300mg q3w晚期一线治疗，疗效待评估。

案例相关问题调研

病例展示

一、患者基本情况

二、入院检查
（左右滑动查看更多）

临床诊断为：左乳腺癌综合治疗后肝、肾上腺多发转移，cT2N1M1，IV期。

三、治疗经过及疗效评估
（左右滑动查看更多）

四、病例总结

专家点评

精准治疗、分类而治将成为未来晚期TNBC发展趋势

该病例肝脏肿块穿刺活检免疫组化示ER（约2%弱+），PR（-），Ki-67（约30%+），HER2（2+），根据《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》对ER/PgR阳性定义：≥1%的肿瘤细胞呈阳性染色；虽然≥1%即可判定为阳性，但1%-10%时为ER/PgR低表达，可能存在内分泌疗效的不肯定。ER低表达浸润性乳腺癌在临床和生物学特征方面存在异质性，其生物学行为与ER-乳腺癌更为相似^[1]。

TNBC约占全部乳腺癌的10%-20%，具有发病年龄早、异质性高、侵袭性强、预后差等特点^[2]。随着对TNBC分子分型的深入研究发现，在TNBC患者中，HER2低表达乳腺癌（HER2 IHC1+或IHC2+/ISH-）约占1/3^[3]。由于TNBC缺乏特定的分子靶点，对内分泌治疗及传统抗HER2靶向治疗不敏感，目前化疗仍是其主要的治疗方案。然而化疗面临诸多局限性和挑战，不仅药物疗效有限，毒副作用大，且容易发生耐药，亟需更加强效的治疗策略，以提高临床疗效并改善患者生活质量。

随着组学研究的蓬勃发展和对TNBC肿瘤分子特征认识的加深，TNBC的治疗逐渐向精准治疗、分类而治发展。近年来，针对TNBC的不同分子分型，研究者们在靶向治疗和免疫治疗领域均展开了积极的探索并取得了突破性进展，有望为TNBC患者提供更多治疗选择。

DB04支持德曲妥珠单抗为晚期HER2低表达TNBC提供治疗新选择

针对晚期HER2低表达TNBC患者，既往认为HER2靶向治疗对这部分患者无效，直至DESTINY-Breast04（DB04）研究证实了T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的卓越疗效，HER2低表达正式确立为乳腺癌新的靶向治疗亚型，HER2低表达TNBC患者也获得可靶向治疗的机会。

DB04研究是一项在HER2低表达晚期乳腺癌中开展的III期研究，该研究共入组557例既往接受过1-2线化疗的HR+或HR-、HER2低表达的不可切除和（或）晚期乳腺癌患者，按2∶1的比例随机分入T-DXd组或医生选择的化疗方案（TPC）组^[4]。

DB04研究设计

该研究共入组63例（11.3%）HR-/HER2低表达患者。首次分析结果显示（数据截止日期为2022年1月11日），中位随访18.4个月时，在HR-队列中：T-DXd组的中位无进展生存期（mPFS）较TPC组延长5.6个月（8.5个月 vs 2.9个月，HR=0.46）。中位总生存期（mOS）较TPC组延长9.9个月（18.2个月 vs 8.3个月，HR=0.48）。T-DXd组确认的客观缓解率（ORR）为TPC组的近3倍（50.0% vs 16.7%）^[4]。

DB04研究首次分析结果

在2023年ESMO大会上更新了DB04研究延长随访的最新疗效数据（数据截止日期为2023年3月1日），中位随访时间为32个月，探索性分析显示，在HR-队列中：mOS获益与首次分析结果保持一致（17.1个月 vs 8.3个月，HR=0.58），T-DXd组较TPC组死亡风险降低42%。由研究者评估的mPFS分别为6.3个月和2.9个月（HR=0.29），T-DXd组较TPC组疾病进展或死亡风险降低71%^[5]。

DB04研究更新生存数据

DB04研究结果表明，T-DXd较TPC在晚期HER2低表达TNBC患者中展现出积极的PFS和OS获益，并且延长随访时间生存获益可持续，进一步夯实了T-DXd作为晚期HER2低表达TNBC标准靶向治疗的循证依据。基于该研究取得的优异疗效，T-DXd也在国内外获批了用于治疗HER2低表达晚期乳腺癌的适应证，并迅速改写了临床指南，成为CACA-CBCS、CSCO、ESMO、NCCN等权威指南推荐的晚期HER2低表达TNBC患者二线治疗优选方案^[1,6-9]。

国内外权威指南一致推荐T-DXd作为HER2低表达晚期乳腺癌患者的二线治疗优选

总结

由于TNBC缺乏特定的治疗靶点，临床往往采用以化疗为主的治疗方案，治疗选择有限。而随着组学的发展和对TNBC分子特征的深入研究，以TNBC分子分型为导向的分类而治的精准治疗策略将成为未来发展趋势。结合该病例患者为化疗经治、内分泌治疗继发性耐药HER2低表达晚期TNBC患者，符合T-DXd靶向治疗获益人群，根据DB04研究数据，与传统化疗相比，T-DXd在晚期HER2低表达TNBC患者中显示出持续的生存改善。这一结果不仅为更多晚期HER2低表达TNBC患者带来了新的治疗选择和希望，也为TNBC的精准治疗策略提供了有力支持。未来有望根据患者的分子分型制定更加个性化的治疗方案，进一步改善乳腺癌患者的预后。

点评专家简历

曾德教授

肿瘤学博士，副主任医师，荷兰格罗宁根大学联合培养博士合作导师，博士后导师

汕头大学医学院附属肿瘤医院内科二区副主任

汕头大学医学院附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科副主任

汕头大学医学院肿瘤学教研室副主任

美国加州大学旧金山分校(UCSF)访问学者

澳大利亚墨尔本大学Peter MacCallum肿瘤中心访问学者

汕头大学医学院临床兼聘教师、全英班讲师，PBL认证导师

中国老年保健协会乳腺癌专业委员会常务委员

广东省癌症中心乳腺癌诊疗控制专家委员会第一届常务委员

广东省医学会乳腺病学分会委员

广东省医疗行业协会乳腺管理分会委员

广东省医学会循证医学分会委员

广东省基层医药学会乳腺癌专业委员常务委员

广东省基层医药学会中西结合乳腺病专业委员会常务委员

汕头市医学会第三届肿瘤学专业委员会委员

汕头市抗癌协会乳腺肿瘤精准治疗专业委员会主任委员

汕头市抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

汕头市青年博士联合会副会长/乳腺疾病研究中心主任

岭南名医

病例提供专家简历

薛文武 医师

肿瘤内科主治医师

硕士研究生

广东省中西医结合学会委员

广东省抗癌协会传统医学委员会委员

广东省精准医学应用学会肿瘤综合治疗分会委员

广州市抗癌协会肿瘤复发与转移专业委员会委员

汕头市中医药学会第一届妇科专业委员会委员

主持汕头市科技计划项目1项

以通讯作者及第一作者发表SCI及中文核心学术论文数篇

擅长运用中西医治疗乳腺癌、食管癌、肺癌等疾病，姑息无痛治疗

参考文献：

[1] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)

[2] 肖玉铃,朱秀之,江一舟,等.三阴性乳腺癌精准治疗研究的新进展与未来展望.中国癌症杂志,2022,32(08):669-679.

[3] Schettini F,Chic N,Brasó-Maristany F,et al.Clinical,pathological,and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer.NPJ Breast Cancer.2021 Jan 4;7(1):1.

[4] Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.

[5] Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer (mBC): UpDate: survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. 2023 ESMO 376O.

[6] 《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2023》

[7] 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会. 中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2022版）. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(12):1262-1287.

[8] Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Annals of Oncology (2023).

[9] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines). Breast Cancer. Version 4. July 3, 2024.

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