CLL1 CAR-T治疗38例成人复发/难治性AML的临床数据更新

复发或难治性急性髓系白血病（R/R AML）仍是临床治疗中的重大挑战。尽管CAR-T细胞治疗在B细胞恶性肿瘤中已取得突破性进展，但在AML中，由于靶点选择困难和骨髓毒性等问题，其疗效仍然有限。

CLL1（C型凝集素样分子1）是一种Ⅱ型跨膜糖蛋白，在AML原始细胞上高度表达，而在正常造血干细胞中不表达，使其成为具有吸引力的AML治疗靶点。

2025年12月，来自南开大学、上海同济医院、天津第一中心医院等多家机构的研究人员在《Journal of Hematology & Oncology》上发表了题为“Updated data of CLL1 CAR-T cell therapy in adult patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia”的研究。基于一项此前报道的10例接受CLL1 CAR-T细胞治疗成人R/R AML患者的Ⅰ期临床试验，该研究进一步评估了随访时间延长、样本量扩大的38例复发/难治性急性髓系白血病患者的长期疗效与安全性。研究结果显示，CLL1 CAR-T治疗在R/R AML中可获得较高的客观缓解率，并在中位随访超过2年的情况下仍显示出具有临床意义的无进展生存和总生存获益，且整体安全性可控，同时提示桥接异基因造血干细胞移植可能进一步改善长期预后。

患者特征

自2021年1月至2023年5月，共有38例R/R AML患者接受CLL1 CAR-T细胞治疗。患者中位年龄为38岁（范围18–73岁；男性占52.6%），既往接受治疗的中位线数为5线。27例患者（71.05%）在多线治疗后复发，其中12例（31.58%）既往接受过造血干细胞移植（HSCT）。基因突变方面，17例患者（44.74%）存在FLT3-ITD突变，4例（10.53%）存在IDH1/IDH2突变，2例（5.26%）存在TP53突变，3例（7.89%）存在MLL基因重排，6例（15.79%）存在与骨髓增生异常综合征相关的基因突变。13例患者（34.21%）具有复杂核型。15例患者存在髓外病变（EMD）。患者随访至2025年5月15日，中位随访时间为24.87个月。

试验设计

试验设计设置0.5 M/kg、1 M/kg、1.5 M/kg和2 M/kg共4个剂量组，患者肿瘤细胞上CLL-1 的中位表达量为88.92% (范围50.00%-99.48%)。

安全性

治疗相关不良事件详见下表。35例患者（92.10%）在CLL1 CAR-T细胞输注后出现发热，发热发生时间为输注后4–14天。38例患者均发生细胞因子释放综合征（CRS），其中15例出现3级CRS，2例出现4级CRS；上述2例患者在接受包括利妥昔单抗和血浆置换在内的额外干预并联合标准治疗后，CRS得到缓解（图1b）。值得注意的是，获得治疗应答的患者中重度CRS的发生率更高。

此外，7例患者（18.42%）发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）（图1c）。其中1例患者出现4级ICANS，该患者在CAR-T细胞输注后14天达到完全缓解（CR），但最终死于严重ICANS。≥3级不良事件中最常见的是血液学异常，包括中性粒细胞减少（37例，97.37%）、白细胞减少（36例，94.74%）、淋巴细胞减少（37例，97.37%）、血小板减少（38例，100%）和贫血（36例，94.74%）。

在未接受造血干细胞移植（HSCT）的患者中，4例因严重粒细胞减少发生感染，其中3例死于致死性败血症；另1例患者尽管持续存在中性粒细胞计数偏低，但在积极抗感染治疗后恢复。相比之下，接受桥接HSCT的患者在移植后中性粒细胞峰值较移植前水平显著升高。

疗效

客观缓解率为73.68%，其中包括16例微小残留病灶阴性的完全缓解（MRD−CR，42.11%），以及12例微小残留病灶阳性的完全缓解（MRD+CR，31.57%）（图2a）。存在髓外浸润的患者中，客观缓解率为60%（9/15），其中5例达到MRD−CR。

截至数据截止时，中位无进展生存期为9个月，中位总生存期为12.17个月（图2b）。两年无进展生存率和总生存率分别为47.94%和51.43%。在不同剂量水平（DL1–DL4）的亚组分析中，两年无进展生存率和总生存率之间未观察到统计学显著差异。

在19例接受异基因造血干细胞移植的患者中（其中7例为MRD+CR，12例为MRD−CR），18例（94.73%）在移植后达到MRD−CR。与未接受移植的患者相比，接受HSCT的患者中位总生存期显著延长（26.25个月对比6.66个月；p<0.0001），中位无进展生存期亦显著延长（25.16个月对比6.66个月；p<0.0001）。7例患者在移植后出现复发，其中2例为髓外复发（脾脏、中枢神经系统）。从移植至复发的中位时间为6.53个月（范围3.07–23.29个月）。

生物标志物分析

在CAR-T细胞输注期间，大多数患者的血清生物标志物水平（包括IL-6、TNF-α和IFN-γ）均出现升高。与未应答患者相比，应答患者中IL-6（p=0.0003）和IFN-γ（p=0.01）的最大分泌水平显著更高。应答患者的CAR-T细胞扩增峰值比例显著高于未应答患者（图6C）。此外，血清IL-6和IFN-γ水平与体内CLL1 CAR-T细胞的扩增峰值呈正相关（图6D）。

单细胞转录组测序结果显示，应答患者中增殖型和初始型T细胞的比例更高，尤其是在CD8+T细胞亚群中更为显著，提示有效的CAR-T细胞输注与更强的细胞扩增能力和增强的激活潜能相关。

讨论

本项开创性研究显示，CLL1 CAR-T细胞治疗在复发/难治性急性髓系白血病中可带来具有前景的长期疗效，其无进展生存期和总生存期均优于既往历史对照。鉴于38例患者均发生CRS，其安全性特征提示该治疗在安全性方面并不优于其他靶向治疗策略。研究结果进一步支持巩固性异基因造血干细胞移植在缓解细胞减少并改善生存方面具有关键作用。

尽管本研究为单中心设计，且由于多数患者在CAR-T输注后较快接受移植，样本量有限，无法开展充分的亚组分析及长期安全性评估，但本研究结果为未来多中心研究奠定了基础，有助于进一步验证CLL1 CAR-T治疗的疗效，并系统评估其长期结局。

参考文献：

[1] Zhang X, Lu W, Zhang W, He X, Zhang Y, Jin X, Zhang M, Wang Y, Guan X, Zhang R, Wang B, Lyu H, Xiao X, Bai X, Pu Y, Meng J, Zhu H, Wang Z, Zhang H, Lyu C, Zhang H, Liang A, Zhao M. Updated data of CLL1 CAR-T cell therapy in adult patients with relapsed/refractory acute myeloid leukemia. J Hematol Oncol. 2025 Dec 18;18(1):112. doi: 10.1186/s13045-025-01764-5. PMID: 41408327; PMCID: PMC12713261.

[2] Geyer MB, DeWolf S, Mi X, et al. CD371-Targeted CAR T cells Secreting Interleukin-18 Exhibit Robust Expansion and Clear Refractory Acute Myeloid Leukemia. Blood. 2025 Aug 27:blood.2025029532. doi: 10.1182/blood.2025029532. Epub ahead of print. PMID: 40864984.