CTLA-4重返舞台中央，非阻断抗体机制与安全性完成临床概念验证

十余年前，Yervoy开启了CTLA-4时代。疗效明确，但如影随形的系统免疫毒性，使得Yervoy始终未能达到PD-1抑制剂的市场高度，其销售额峰值不足K药的十分之一。但这并非CTLA-4靶点本身的失败，而是初代抑制剂Yervoy的阶段性失意。只要能够突破毒性控制的瓶颈，CTLA-4抑制剂的营收天花板将得到大幅提升，这也成为全球新一代CTLA-4抑制剂的核心研发方向。

CTLA-4机制的转向：从阻断到调控

传统CTLA-4抗体通过阻断CTLA-4与CD80/CD86的结合，实现广泛的T细胞激活。这一机制带来了明确的抗肿瘤活性，但也伴随着系统性免疫激活与免疫相关不良反应（irAEs）。疗效与毒性高度耦合，成为CTLA-4开发长期面临的核心挑战。

随着Treg生物学的深入研究，越来越多证据提示：CTLA-4在肿瘤微环境中高表达于Treg，而肿瘤内Treg调控才是疗效的关键来源；阻断CTLA-4与CD80/CD86的结合，必然会导致外周免疫耐受被破坏，却并不一定能充分拮抗肿瘤内Treg细胞的抑制功能，不一定能产生足够的抗肿瘤疗效。

机制认知，已经发生转变；机制重构的第二代CTLA-4抗体，正在谱写肿瘤免疫治疗的新篇章。

而第二代CTLA-4抗体中，最为独特的，是一类不阻断CD80/CD86结合的非阻断型CTLA-4抗体，能够在维持外周免疫耐受平衡的情况下，优先清除肿瘤内的Treg细胞，从而大幅提升治疗的特异性与安全性，完美契合新一代CTLA-4抑制剂的研发需求。

IMM040811：非阻断型CTLA-4抗体

IMM040811是免疫方舟自主研发的第二代CTLA-4抗体，是目前全球唯一进入临床阶段的非阻断型CTLA-4抗体，即将开展II期临床。其核心设计逻辑包括：

选择性调控肿瘤微环境内高表达CTLA-4的Treg；

不干扰CTLA-4与CD80/CD86的天然结合；

保持外周免疫稳态；

这一策略并非追求更强的系统免疫激活，而是聚焦于更精准的免疫调节。

换言之，IMM040811不是“亲和力更高的CTLA-4抗体”，而是“不同路径的CTLA-4抗体”。

IMM040811通过结合CTLA-4特定表位，在不阻断通路的前提下，通过ADCC作用选择性清除肿瘤内高表达CTLA-4的Treg细胞，而不会对低表达CTLA-4的外周Treg细胞功能造成干扰。这一机制逻辑带来一个关键可能性：疗效与系统性免疫毒性，能够完全被解耦。这不仅是理论推演，也已经被初步临床数据验证。

Ⅰ期临床数据给出完美答案：安全性成为分水岭

在已完成的Ⅰ期临床研究中（N=19）：未观察到任何≥3级免疫相关不良事件；未发生因不良反应导致的治疗中断；有患者接受持续治疗超过3年；所有受试者均为晚期实体瘤且既往多线治疗情况下，部分患者肿瘤明显缩小: 一位黑色素瘤患者肿瘤缩小近50%达到PR，多位乳腺癌和胸膜间皮瘤患者疾病稳定，疾病控制率超过70%。此外，IMM040811联合PD-1抗体使一位肉瘤患者的肺转移灶明显缩小，目前该患者已持续接受18个月的联合治疗，未发生任何不良反应。

这些结果表明：在CTLA-4赛道中，安全性真的不必以牺牲疗效为代价。

当机制认知升级，当安全性逻辑被验证，CTLA-4抗体开发正在进入“第二阶段”。IMM040811代表的，正是一种基于深层机制重构的开发路径，在免疫治疗迈向精准调控时代的当下，这一路径值得进一步深入探讨。

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