STTT顶刊 | 王树森教授团队证实西达本胺联合方案为CDK4/6i经治HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来新选择

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中国原研药物西达本胺联合方案再登国际顶刊！中山大学肿瘤防治中心王树森教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=52.7）发表的SYSUCC-020 II期研究显示^[1]，西达本胺+卡培他滨节拍化疗（mCAP）+内分泌治疗，为CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌（ABC）患者带来新希望。整体客观缓解率（ORR）达25.8%，中位无进展生存期（PFS）为5.39个月；其中联合芳香化酶抑制剂（AI）的队列疗效更优，ORR达31.7%，中位PFS达6.93个月。研究同时探索了循环肿瘤DNA（ctDNA）及肿瘤细胞（CTC）的预后价值。该方案展现出良好潜力，有待III期研究进一步验证。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂或可助力逆转内分泌治疗耐药

中国原研为CDK4/6抑制剂经治HR阳性HER2阴性ABC带来新生机

如今，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR阳性HER2阴性ABC晚期一线标准治疗方案^[2]，但患者仍然难以避免耐药，导致疾病进展^[3]，后续最佳治疗模式仍未确立。

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂可以通过调控或逆转表观遗传改变，改变组蛋白和非组蛋白的乙酰化状态，影响癌细胞和肿瘤微环境，有望在乳腺癌治疗中增强乳腺癌细胞对内分泌治疗的敏感性^[4-7]。作为全球首个获批上市的HDAC抑制剂，西达本胺在此前的临床前和临床研究中均显示出抗肿瘤效应^[8,9]，以及联合内分泌治疗可以改善HR阳性HER2阴性ABC患者的PFS，且安全性可控^[10]，提示了HDAC抑制剂联合内分泌治疗方案在HR阳性HER2阴性ABC治疗中的应用潜力。同时，VICTOR-6研究^[11]、MECCA研究^[12]提示了mCAP±内分泌治疗这种低剂量、高频率的治疗模式可以在降低毒性的前提下在HR阳性HER2阴性ABC患者中为患者带来获益。

基于以上理论基础，本研究创新性地探索了西达本胺+mCAP+内分泌治疗的三联方案，并整合循环肿瘤细胞（CTC）与循环肿瘤DNA（ctDNA）分析，旨在为耐药患者提供新策略并实现精准分层。

研究数据全面解析：总体ORR 25.8%，中位PFS达5.39个月

队列1 ORR达到31.7%，中位PFS达6.93个月

这项研究在2022年11月至2025年1月期间共筛选了中国多家中心的72例患者，最终66例患者被纳入疗效分析集和安全性分析集，根据既往内分泌治疗暴露情况，分别分配至队列1（芳香化酶抑制剂[AI]）或队列2（氟维司群），两队列患者除既往治疗线数外基线人口学特征均衡可比。最终队列1共入组45例患者，其中41例纳入疗效分析；队列2共入组26例患者，其中25例纳入疗效分析。

疗效分析集中总体确认的ORR为25.8%，其中队列1中ORR为31.7%，队列2中ORR为16.0%。在疗效分析集中，中位PFS为5.39个月（95%CI：4.07–7.69），其中队列1的中位PFS为6.93个月（95%CI：4.76–12.22），而队列2为3.98个月（95%CI：2.79–7.59）。

图1. 肿瘤缓解和生存数据。a. 研究者评估的目标病灶较基线的最佳变化百分比；b. 所有患者的缓解持续时间；c. 疗效人群的PFS曲线；d. 按队列分层的PFS曲线；e. 队列1和队列2根据RECIST v1.1标准评估的肿瘤缓解

安全性

在安全性分析集中，大多数患者（93.9%）出现至少一次不良事件（AE）。队列1和队列2中3-4级AE的发生率分别为46.3%和56.0%。总体严重不良事件（SAE）发生率为3.0%，在两个队列中发生率相似。两个队列中因毒性导致治疗终止的患者比例分别为29.3%和48.0%，因毒性导致剂量降低的患者比例分别为14.6%和4.0%。

生物标志物探索性分析

生物标志物的探索性分析中，研究者检测了基线和进展期血液样本中的体细胞突变（样本数分别为23例和17例）。在CDK4/6抑制剂治疗失败后的HR阳性HER2阴性ABC患者中，最常见的突变基因包括PIK3CA（35%）、TP53（35%）、ESR1（26%）、BRCA2（22%）和CDK12（22%）。

鉴于测序样本量有限，研究将最佳疗效为疾病稳定（SD）且缓解持续时间≥6个月的患者以及达到PR的患者定义为“应答者”。反之，将SD持续时间不足6个月以及达到PD的患者定义为“耐药者”。基线ctDNA数据与治疗反应数据配对结果显示，耐药者中TP53和SETD2的体细胞突变频率显著升高（HR 2.49，P=0.014；HR 3.18，P=0.023），而MSH2呈现相反趋势（HR 0.54，P=0.174）。TP53野生型患者的中位PFS可达7.64个月，TP53突变型患者的中位PFS为3.55个月。对比应答组，耐药组基线ctDNA肿瘤突变负荷（TMB）和肿瘤突变数量（TML）均显著更高（P=0.014；P=0.019）。PFS的差异与上述结果一致，TMB和TML均与PFS呈显著负相关（R=-0.493；R=-0.414）。应答组中TP53通路的突变率为10%，耐药组为54%，提示TP53突变的病例更容易对西达本胺联合mCAP及内分泌治疗耐药。

图片2.png 图2. 基于基线ctDNA状态的肿瘤反应。a. SYSUCC-020试验患者的基因组图谱；b. 按RECIST缓解分组的基线ctDNA的TMB和TML；c. PFS与TMB或TML的相关性；d. 应答患者与耐药患者之间突变通路的百分比

CTC方面，在确定与PFS相关的基线CTC计数的最佳截断值为2，并将计数≥2定义为CTC阳性后，42份基线样本中有26份检测到≥2个CTC（61.9%），CTC阳性组与CTC阴性组在基线的人口学或临床特征方面无显著差异，CTC阳性组中既往12个月内使用过CDK4/6抑制剂的患者比例更高，但差异不显著（57.7% vs. 25.0%，P=0.080）。基线CTC阳性患者（中位PFS：3.78个月）相比CTC阴性患者（中位PFS：7.59个月）的PFS更短。应答组中CTC阴性患者的比例显著高于耐药组（55.5% vs. 25.0%，P=0.044），耐药组的基线CTC计数高于应答组（中位CTC计数：3.5 vs. 1.5，P=0.119）。亚组分析同样证实了基线CTC状态的预测价值，队列1中CTC阴性患者的中位PFS达到17.41个月，显著长于CTC阳性患者的4.76个月，在队列2中基线CTC状态未能区分PFS差异。

基于四种CTC标志物的亚组分析显示，CTC阳性且ER阳性的患者比CTC阳性且ER阴性的患者具有更长的PFS（4.76个月 vs 1.92个月，P = 0.081）。

图3. 基于CTC状态的肿瘤反应。a. 按基线CTC状态分层的PFS曲线；b. c. 按肿瘤反应分组的CTC状态和CTC数量；d. 队列1中按基线CTC状态分层的PFS曲线；e. 队列2中按基线CTC状态分层的PFS曲线；f. CTC阳性患者中按CTC上ER表达分层的PFS曲线；g. 基线与治疗中CTC检测与ER表达变化的比例；h. 基线与PD之间CTC数量的变化

总结

近年来，在乳腺癌精准治疗领域，我国的自主创新药物正在发挥越来越重要的临床价值，成为国内乃至全球患者的新希望。这项SYSUCC-020研究结果发表于国际顶尖核心学术期刊，再度彰显了原研力量。研究中，自主原研HDAC抑制剂西达本胺联合mCAP及AI或氟维司群，在既往内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗后出现进展的HR阳性HER2阴性ABC患者中展现出有效性和安全性，提示了应用于临床的巨大潜力。数据显示，全人群中的ORR为25.8%，中位PFS为5.39个月，AI组患者的ORR更达到31.7%，中位PFS达到6.93个月，同时该方案的安全性可控。

另外该研究还探索了基线ctDNA和CTC状态在HR阳性HER2阴性ABC患者中的预后价值。提示了TP53突变和基线CTC的重要预后作用，但鉴于本探索性分析的样本量较小，关于基线ctDNA突变、CTC状态与治疗疗效之间的关联应谨慎解读。总之，此次研究成果以国际顶刊循证为证，为CDK4/6抑制剂耐药的HR阳性HER2阴性ABC患者带来了生存新希望，并持续书写了中国自主创新药物的全球影响力。

参考文献

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