未能击败K药，再生元的LAG-3组合疗法遭遇重大挫折

5月15日，再生元（Regeneron）公布了fianlimab（LAG-3抑制剂）联合Libtayo（cemiplimab，PD-1抑制剂）一线治疗不可切除局部晚期或转移性黑色素瘤的III期研究结果。

（图片来源：Regeneron官网，下同）

结论并不理想：这项研究未达到主要终点。与默沙东Keytruda（pembrolizumab/帕博利珠单抗）单药相比，fianlimab+Libtayo未能在无进展生存期（PFS）上实现统计学显著改善。

这意味着，Regeneron寄予厚望的LAG-3/PD-1联合免疫疗法，至少在这场与Keytruda的正面对照中，没能交出足够有说服力的答卷。

数据差一点，但临床开发不能只看“差一点”。

根据Regeneron公告，该III期研究共入组1546例患者，研究对象为既往未接受晚期疾病系统治疗的、12岁及以上不可切除局部晚期或转移性黑色素瘤患者。

研究设置了多个治疗组，包括：

• 高剂量fianlimab+cemiplimab组合；

• 低剂量fianlimab+cemiplimab组合；

• pembrolizumab单药；

• cemiplimab单药。

结果显示，高剂量组合组的中位PFS为11.5个月，pembrolizumab单药组为6.4个月，数值上延长了5.1个月。但从统计学角度看，这一差异没有达到预设显著性标准，HR为0.845，p值为0.0627。同样，低剂量组合组未能达到统计学显著。公司同时表示，本次研究中未发现新的安全性信号，详细数据将在未来医学会议上公布。

换句话说，Regeneron并不是完全没有看到疗效信号，而是在一个注册性III期研究里，“看起来更好”并不等于“足以支持成功”。

fianlimab是一款靶向LAG-3的抗体。LAG-3是继PD-1、CTLA-4之后，肿瘤免疫领域长期关注的又一个检查点靶点。

在黑色素瘤治疗中，LAG-3赛道已经有一个成功案例：百时美施贵宝（BMS）的Opdualag，即nivolumab(纳武利尤单抗)+relatlimab固定剂量组合。该药于2022年获FDA和欧盟批准上市，用于12岁及以上不可切除或转移性黑色素瘤患者（欧盟限定于PD-L1表达＜1%的人群），relatlimab也成为首个获批的LAG-3阻断抗体。

正因如此，市场此前对Regeneron的fianlimab组合并非没有期待。

Regeneron的设计也很直接：用自家的LAG-3抗体fianlimab，搭配已上市PD-1药物Libtayo，去挑战黑色素瘤一线治疗中的重要对照药Keytruda。如果成功，不仅可能扩大Libtayo在肿瘤免疫中的想象空间，也会让Regeneron在LAG-3赛道拥有更强位置。

但III期结果给出的答案是：疗效趋势存在，统计学证据不足。

Reuters报道称，消息公布后，Regeneron股价在5月18日盘中一度下跌约12%，市值蒸发约90亿美元。至少10家券商下调了Regeneron目标价。

（图片来源：MSN财经）

这并不只是一个单品种的失败。

过去几年，Regeneron的增长故事很大程度上由Eylea（阿柏西普）和Dupixent（度普利尤单抗）支撑。但Eylea面临竞争压力，高剂量版本的商业表现和监管进展也受到市场持续关注。在这样的背景下，投资者自然会把更多目光投向后续管线。

fianlimab原本被视作Regeneron肿瘤业务的重要增量之一。BioPharma Dive援引分析师观点称，若研究成功，该项目可能对应16亿至18亿美元级别的市场机会。

如今，这一预期被迫降温。

更微妙的是，Regeneron仍有另一项III期头对头研究正在进行，比较高剂量fianlimab+Libtayo与BMS的Opdualag。虽然公司尚未放弃该项目，但这次对Keytruda的失败，势必会影响外界对后续研究成功概率的判断。

但这次失败并不代表LAG-3靶点被证伪。更准确地说，LAG-3不是一个“加上PD-1就一定成功”的万能拼图。

肿瘤免疫联合疗法的难点在于，机制合理只是起点。真正进入III期后，药物需要在明确人群、合理剂量、可控安全性和足够强的临床获益之间同时过关。尤其在黑色素瘤这样的成熟免疫治疗领域，Keytruda、Opdivo、Opdualag等药物已经建立了坚固的治疗基线。后来者要想获得监管与市场认可，不能只证明“有活性”，还必须证明“比现有选择更值得用”。

Regeneron这次的问题，恰恰卡在这里。

对Regeneron来说，下一步更关键。从公司层面看，fianlimab组合疗法并未完全出局。Regeneron仍在推进与Opdualag的头对头III期研究，详细数据也尚未在医学会议上完整披露。

但短期内，市场已经重新定价了这个项目的风险。

接下来Regeneron需要回答的不是“这项研究有没有一点疗效信号”，而是：fianlimab是否还能在特定人群中找到更清晰优势？与Opdualag的头对头研究是否还能扭转市场信心？

Regeneron这次没能击败Keytruda，也让LAG-3赛道再次回到一个更现实的问题：继Opdualag之后，谁还能真正证明自己？

参考资料：Regeneron新闻稿、Reuters报道、BioPharma Dive报道、Fierce Biotech报道