佐妥昔单抗用于Claudin18.2阳性胃及胃食管结合部癌的新靶向治疗——从分子基础到临床证据

CLDN是构成细胞紧密连接的核心跨膜蛋白，分子量20~27kDa，含4个跨膜结构域和2个胞外环，自首次发现以来，已鉴定出27种亚型，其主要功能为封闭上皮细胞间隙、调控组织通透性、旁细胞转运与信号传导，名称源自拉丁语“claudere”（关闭）。CLDN的表达具有组织特异性，正常胃黏膜可表达CLDN1~5、7~12、16及18.2等多种亚型。

在恶性肿瘤中，CLDN表达发生改变，部分下调（如乳腺癌中CLDN1缺失、CLDN7降低，结直肠癌中CLDN1降低与不良预后相关），部分过表达（如CLDN3/4在卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌中过表达，可促进侵袭或转移）。尽管每种CLDN异常表达的具体影响仍不清楚，但普遍认为，肿瘤中CLDN的异常表达可能导致紧密连接减弱，进而促进肿瘤进展，包括侵袭和转移。

CLDN18因选择性剪接被分为两个变异体，CLDN18.1特异表达于肺，CLDN18.2仅在正常胃黏膜中表达，严格局限于分化上皮细胞紧密连接的顶端侧，正常干细胞区无表达，这使得抗体难以结合。在胃癌中，细胞极性丧失，CLDN18.2暴露于整个细胞表面且趋向基底侧，从而便于抗体结合。除胃癌外，CLDN18.2还异位表达于食管癌、胰腺癌、胆道癌、非小细胞肺癌和卵巢癌。

功能上，CLDN18.2参与阴离子通透性和屏障功能。CLDN18敲除小鼠出现萎缩性胃炎，伴H+渗漏、IL-1β上调及中性粒细胞分泌增加。幽门螺杆菌感染可致CLDN18表达下降。CLDN18敲除小鼠可自发胃肿瘤，提示CLDN18下调在胃癌发生中起关键作用。胃癌发生后，CLDN18.2下调与增殖相关（侵袭前沿CLDN18表达与Ki-67指数负相关）。在胆管癌中，异位表达的CLDN18可促进细胞生长、侵袭和致瘤性。转录调控方面，CLDN18表达受CpG岛甲基化、PKC、ERK/MAPK、HER2/HER3及microRNA调控，AP-1与CLDN18.2启动子结合诱导CLDN18.2的转录。

CLDN18-ARHGAP融合是胃癌中罕见的遗传学改变，2014年癌症基因组图谱小组首次报道，其在基因组稳定型中最常见（15%），与RHOA、CDH1突变互斥。该融合缺乏CLDN18中维持上皮完整性所需的PDZ结构域结合基序，但保留了ARHGAP中抑制RHOA活性的Rho-GAP结构域，两者共同导致上皮完整性丧失和侵袭性增加。融合阳性胃癌保留CLDN18表达，与弥漫型、远处转移、诊断年龄较轻、淋巴结转移、印戒细胞含量、女性、晚期分期及预后较差相关。

全球队列及两项Ⅲ期试验（SPOTLIGHT和GLOW）的筛查数据显示，免疫组织化学（IHC）判定的CLDN18.2阳性率为24.0%~38.4%，SPOTLIGHT和GLOW研究采用≥75%肿瘤细胞中至强染色标准，阳性率达38.4%，CLDN18.2阳性与HER2或PD-L1 CPS无显著关联，但在筛查中HER2阴性患者阳性率（42.3%）高于HER2阳性患者（20.2%）；仅17.4%的CLDN18.2阳性患者PD-L1 CPS≥5。

CLDN18.2阳性与年龄＜70 岁、EBV阳性、Ⅲ~Ⅳ期、腹膜受累及肝转移发生率较低显著相关；与HER2、PD-L1 CPS、MMR状态未显示显著相关性，提示可与现有靶点并行筛选、互补覆盖。肿瘤微环境方面，CLDN18.2阳性肿瘤NK细胞减少、CD68+细胞增多，CD8+T细胞检查点分子（PD-1/LAG3/TIM3）表达更低，可能影响免疫治疗疗效，为联合策略提供依据。

佐妥昔单抗是全球首个靶向CLDN18.2的嵌合免疫球蛋白G1（lgG1）单克隆抗体，由鼠源抗体人源化改造而来，高特异性结合肿瘤细胞表面暴露的CLDN18.2，通过抗体依赖细胞毒性（ADCC）与补体依赖细胞毒性（CDC）杀伤肿瘤细胞，同时诱导凋亡、抑制增殖。

临床前研究证实，其对CLDN18.2具有高度选择性，联合化疗可上调CLDN18.2表达，增强ADCC/CDC，在荷瘤小鼠中抗肿瘤活性优于化疗单用。在胰腺癌模型中，吉西他滨上调CLDN18.2并增强ADCC。此外，佐妥昔单抗联合化疗可激活T细胞浸润和促炎因子产生。

I期研究：15例晚期GC/GEJC患者，剂量递增（33~1000mg/m²）证实药物总体耐受性良好，无剂量限制性毒性，半衰期17.2天，确定每2周300~600mg/m²为后续探索剂量。

MONO（IIa期）：单药治疗CLDN18.2阳性（≥50%的肿瘤细胞显示CLDN18.2中到强染色）晚期GC/GEJC等，客观缓解率（ORR）9%（≥70%中至强染色者达14%），疾病控制率（DCR）23%。

FAST（IIb期）：联合EOX化疗对比单纯化疗，显著改善无进展生存期（PFS）（7.5 vs 5.3个月，HR 0.44）和（总生存期）OS（13.0 vs 8.3个月，HR 0.55），获益仅见于≥70%中至强表达人群，这些发现为后续III期研究奠定基础。

SPOTLIGHT（III期）：全球多中心、随机双盲试验，佐妥昔单抗+mFOLFOX6对比安慰剂+mFOLFOX6一线治疗CLDN18.2阳性（≥75%肿瘤细胞CLDN18.2中到强染色）、HER2阴性初治晚期GC/GEJC，中位PFS 10.61 vs 8.67个月（HR 0.75，P=0.0066），中位OS 18.23 vs 15.54个月（HR 0.75，P=0.0053）。

GLOW（III期）：佐妥昔单抗+CAPOX vs安慰剂+CAPOX，中位PFS 8.21 vs 6.80个月（HR 0.687，P=0.0007），中位OS 14.39 vs 12.16个月（HR 0.771，P=0.0118）。安全性可控，无新信号。两项III期试验获益一致，但GLOW对照组生存数值略短，可能与其入组更多中国患者有关（既往研究提示，中国人群的生存更接近非亚洲人群，而非接近日韩人群）。

ILUSTRO（II期）：全球多队列试验，评估佐妥昔单抗单药/联合mFOLFOX6化疗/联合帕博利珠单抗，单药与联合免疫后线疗效有限，联合化疗一线结果与SPOTLIGHT一致。

佐妥昔单抗最常见≥3级治疗相关不良事件为中性粒细胞减少、恶心、呕吐、食欲下降，整体可控，未显著降低患者生活质量。基于SPOTLIGHT/GLOW两项研究中OS和PFS的显著获益，佐妥昔单抗联合化疗（mFOLFOX6或CAPOX）已成为CLDN18.2阳性、HER2阴性、局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC的一线治疗新选择。

CLDN18.2因在正常胃黏膜中高度特异性表达、在胃癌细胞中稳定暴露于细胞表面、且转移灶中持续存在的特性，成为胃癌领域继HER2后又一核心治疗靶点。佐妥昔单抗作为全球首个靶向CLDN18.2的嵌合IgG1单克隆抗体，通过ADCC和CDC特异性杀伤CLDN18.2阳性肿瘤细胞。

全球III期SPOTLIGHT和GLOW试验证实，佐妥昔单抗联合化疗（mFOLFOX6或CAPOX）相较于单纯化疗，显著延长了CLDN18.2阳性、HER2阴性、初治局部晚期不可切除或转移性GC/GEJC患者的PFS和OS，且安全性可控。基于这些确凿的III期证据，佐妥昔单抗联合化疗已确立了该患者群体一线治疗的标准地位，标志着胃癌治疗进入CLDN18.2靶向的新阶段。