歌礼ASC30临床数据与ASC37、ASC39令人振奋的临床前结果于美国糖尿病协会(ADA)2026年度科学会议齐亮相，夯实差异化肥胖管线

核心数据

1. 强效口服胰淀素受体激动剂：ASC39

体外研究表明，ASC39对人胰淀素1型受体(hAMY1R)的选择性与eloralintide的相当，且其对胰淀素受体的亲和力(affinity)显著高于对人降钙素受体(hCTR)的亲和力。这种受体选择性可能有助于最大程度地减少由降钙素受体介导的中枢不良反应，例如恶心和过度食欲抑制。

在一项饮食诱导肥胖(DIO)大鼠模型中，ASC39以0.2 mg/kg、1 mg/kg和5 mg/kg的剂量每日一次口服给药。研究观察到体重下降呈明显的剂量依赖性(dose-dependent)。在第11天时，接受5 mg/kg ASC39治疗的动物体重较基线下降了9.9%，而安慰剂组的下降了2.8%(p < 0.01)。

在另一项头对头DIO大鼠研究中，将ASC39(5 mg/kg，口服，每日一次)与eloralintide(3 nmol/kg，皮下注射，每三天一次)进行了比较。开始给药后的第2天，两种药物均开始引起体重下降。到第7天时，ASC39组和eloralintide组的体重较基线分别下降了6.0%(p < 0.0001)和5.0%(p < 0.0001)，而安慰剂组的体重则增加了0.6%。

关键结论

这些研究结果表明，ASC39是一种高选择性且强效的口服小分子胰淀素受体激动剂，有望作为治疗肥胖症的候选药物推进开发。

2. 口服小分子GLP-1受体激动剂：ASC30

ASC30是一款口服小分子胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)完全偏向激动剂，其化学骨架与orforglipron(OFG)的相似。体外研究表明，ASC30的活性约为OFG的2至3倍。在非人灵长类动物中，1.5 mg/kg剂量的ASC30所刺激的胰岛素分泌量显著高于6 mg/kg剂量的OFG所刺激的胰岛素分泌量，差异具有统计学显著性。在一项非人灵长类动物研究中，ASC30的口服暴露量约为OFG的5倍。在肥胖受试者中，ASC30在2毫克至60毫克剂量范围内显示出与剂量成比例(dose-proportional)的药代动力学，峰谷比低于2:1。在一项为期4周的I期研究中，ASC30在所有剂量组(20毫克、40毫克和60毫克)中均展现出了良好的安全性和耐受性，未观察到肝脏安全性信号，丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)或总胆红素(TBL)水平也未有升高。

在一项II期研究(n=125)中，每日一次ASC30片的顶线结果显示，经安慰剂校正后的平均体重下降具有统计学显著性和临床意义，并呈剂量依赖性，且未观察到减重平台期。在第13周时，20毫克、40毫克和60毫克维持剂量的经安慰剂校正后的体重下降分别为5.4%、7.0%和7.7%。基线平均体重为107.3 kg，体重指数(BMI)为38.6 kg/m²。在安全性方面，每周滴定(titrated weekly)直至目标剂量的ASC30的呕吐发生率约为每周滴定的OFG中观察到的呕吐发生率的一半。每周滴定的ASC30的胃肠道(GI)耐受性与已公布的OFG在III期ATTAIN-1研究中每四周滴定(titrated every four weeks)的结果相当。在ASC30的该项II期研究中，所有胃肠道不良事件(AE)的严重程度均为1级(轻度)和2级(中度)，无3级(重度)或以上胃肠道不良事件。没有3级(重度)或以上的药物相关不良事件。没有药物相关的严重不良事件(SAE)。在20毫克、40毫克和60毫克组中，因不良事件导致的停药率分别为7.3%、7.5%和0.0%，而安慰剂组为0.0%。未观察到肝脏安全性信号，ALT、AST或TBL水平也未有升高。此外，实验室检查、生命体征、心电图(包括QTc间期)和体格检查均未发现异常。

关键结论

ASC30口服片显示出呈剂量依赖性的减重效果，且与OFG相比展现出良好的胃肠道耐受性特征，这支持其有望成为同类最佳(best-in-class)口服GLP-1R激动剂。治疗肥胖症的全球III期临床试验预计将于2026年第三季度末启动。该III期临床项目将包括两项为期72周的随机、双盲、安慰剂对照研究，在伴有或不伴有2型糖尿病的肥胖或超重受试者中，评估每日一次口服、维持剂量为20毫克、40毫克和60毫克的ASC30，剂量滴定期最长为20周。

3. 口服GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂多肽：ASC37

ASC37是一款利用歌礼专有的口服多肽递送增强技术(POTENT)开发而成的口服GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂多肽。通过抑制酶降解并增加胃肠道通透性，POTENT能够将多肽的口服生物利用度从<1%提高至约3%–5%。在非人灵长类动物中，采用歌礼POTENT制剂的司美格鲁肽的绝对口服生物利用度是采用其商业化SNAC(N-8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠)制剂的司美格鲁肽的3倍；而采用歌礼POTENT制剂的替尔泊肽的绝对口服生物利用度是采用SNAC制剂的替尔泊肽的9倍。

利用POTENT平台，在非人灵长类动物的头对头研究中，ASC37口服片的平均绝对口服生物利用度达4.2%，分别约为采用SNAC制剂的替尔泊肽和retatrutide的30倍和60倍。此外，在非人灵长类动物研究中，ASC37口服片的平均表观半衰期(observed half-life)约为56小时，支持每日一次或可能更低频率的口服给药。

关键结论

ASC37是一款口服GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂多肽，具有良好的口服生物利用度和较长的半衰期，在肥胖症和其它代谢性疾病领域具有广阔的临床开发前景。