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在我们国家，肺腺癌患者有接近80%的概率可以找到靶向药。但需要注意不是100%，我们也曾经指导过患者使用DNA联合RNA捕获测序做过基因检测，也仍然有患者找不到明确的肿瘤驱动基因。这部分患者没办法使用靶向药，只能使用化疗联合免疫治疗。这个治疗方案的中位无进展生存时间为7个月到11个月之间。如果PD-L1表达为阴性则疗效预期会更差一些。所以就开始有了新的药物出现，那就是用双靶点免疫治疗药物，刚刚在今年11月5日《美国医学会杂志·肿瘤学》发表的一项临床研究，讲述了一款新的药物，癌度为大家做一下编译，希望增加大家对这款药物的了解。
本文参考文献刊例示意图
一、临床试验的研究背景
这个临床试验招募的是18岁到75岁的晚期非小细胞肺癌（肺腺癌和肺鳞癌都收），这些患者不适合做手术或根治性放疗。而且通过二代基因测序没有能发现明确的驱动基因突变（比如EGFR、ALK、RET、ROS1等等），而且这些患者确诊之后没有使用过系统治疗，也就是他们是初治的患者。
这个研究在中国的13家医院开展，从2024年1月到2025年5月一共筛选了256名患者，实际169名患者入组用药治疗，其中肺腺癌85人，肺鳞癌84人。
这个临床试验用的药物为HB0025，是一款国内药企研发的双特异性抗体药物，靶点为VEGF和PD-L1。这款代号为HB0025的免疫药物和化疗一起使用，其中肺鳞癌患者用的是紫杉醇加卡铂和HB0025，肺腺癌患者用的是培美曲塞加卡铂联合HB0025。最多用药6个周期之后，化疗药物被撤掉，只使用HB0025进行维持治疗，一直到病情进展或不能耐受。研究设计了10mg/kg和20mg/kg两个剂量组。
需要说明下，HB0025有两个与同类药不同的地方。
一是HB0025靶向的是PD-L1而不是PD-1，目前多数同类双抗靶向的是PD-1,而靶向PD-L1理论上能在肿瘤微环境里形成更高的局部药物浓度。
二是HB0025的VEGF部分来自VEGF受体,所以像一个"陷阱",这个陷阱不只拦截VEGF-A，还同时拦下VEGF-B和胎盘生长因子,所以覆盖的面更宽。
二、近三分之二患者有效，PD-L1阴性也有效果
这个研究使用了2个剂量组，其实20毫克/kg剂量组被作为后面三期临床试验的用药剂量。
非鳞癌:客观缓解率为57.1%,疾病控制率为93.7%,中位缓解持续时间为12.06个月,中位控制疾病不进展的时间为14.65个月。整个非鳞癌队列12个月无进展率为54.3%,12个月生存率为75.8%。
鳞癌:客观缓解率为74.2%,疾病控制率为88.7%,中位缓解持续为15.34个月,中位控制疾病不进展的时间为16.46个月。整个鳞癌队列12个月无进展率为62.1%,12个月生存率为85.5%。
目前总生存期的数据目前都还不成熟。虽然不能直接对比，但是参考目前已获批的PD-1/PD-L1抑制剂联合含铂化疗,在三期临床研究中非鳞癌的中位无进展生存期大致在7.0到11.3个月,鳞癌在5.1到8.5个月。所以HB0025这药物联合化疗一线治疗肺癌的疗效数据还是很不错的。
此外这项研究里,20mg/kg剂量治疗非鳞癌中PD-L1低于1%的患者缓解率60.7%;鳞癌中PD-L1低于1%的患者缓解率76.5%。也就是说PD-L1表达没那么重要了。患者在这个临床试验里获益的概率还是非常的大。
三、安全性，需要注意出血风险
先说这个临床试验的整体安全性，三级及以上治疗相关不良事件发生率,非鳞癌组为65.9%,鳞癌组为60.7%。这个比例是不低的,但主要是血液学毒性。比如：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、白细胞减少,大多来自化疗本身,属于可以通过支持治疗和剂量调整管理的不良反应类型。免疫相关不良事件任何级别发生率为23.5%和25.0%,三级及以上为3.5%和8.3%,与同类药物的报道非常接近。
HB0025是有两个靶点的免疫治疗药物，但是有一个VEGF靶点也说明了有一定的出血风险。这项研究在设计时就做了严格的筛选:明确排除了肿瘤侵犯大血管的患者,以及出血高风险的患者。
即便如此,临床试验的结果仍然有患者发生了出血:任何级别的出血相关事件发生率：非鳞癌组11.8%、鳞癌组14.3%;三级及以上出血事件发生率：非鳞癌组2.4%(鼻出血和咯血),鳞癌组6.0%(咯血和脑出血)。
需要注意这个研究出现了高级别的出血事件，有患者因此而去世。所以尽管大家都强调双靶点免疫治疗，但不是每一个患者都适合这类药物。尤其是肿瘤靠近或侵犯大血管、有过咯血、有凝血功能异常或其他出血倾向,这一类双靶点免疫治疗方案可能就不适合了。
写在最后
最后癌度为大家总结一下这个研究的相关信息，这个是一个单臂、非随机的二期临床试验，所以不能和三期临床试验的同类药物做直接对比。但是这个研究还是探索出了不错的疗效，以及最佳的药物剂量。所以大家可以关注HB0025的三期临床试验。尤其是这个药物在PD-L1阴性患者也展示出较好的治疗效果，这是非常难得的。
其次是参加这类药物临床试验，要注意自己的出血风险。不过大家可以放心的是，如果您是有出血风险往往这类临床试验会排除入组的。因为临床试验会评估您的病历资料，这和大家在医院实际治疗是不一样的，也许医生没注意到出血风险就给您用了双靶点免疫药物，而导致了出血风险。但是申请临床试验一般是会提前排除这些风险和可能性。大家实际在用VEGF靶点双免疫药物时候也需要格外重视出血风险。不要认为医生都给您考虑到了，你自己需要有个警惕。双靶点免疫药物不是没有风险和代价的。
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免责声明:本文基于发表于《美国医学会杂志·肿瘤学》的一项单臂非随机Ⅱ期临床试验整理,仅为科普参考,不构成任何医疗建议。
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