Clin Cancer Res | 邱录贵团队牵头完成国产新药林普利塞首次单药治疗复发难治性外周T细胞淋巴瘤Ib期多中心临床研究

2024/12/13

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中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）未特别指明的外周 T 细胞淋巴瘤度维利塞林普利塞 PI3Kδ

外周T细胞淋巴瘤（PTCL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，一线标准化疗后治疗方案匮乏。复发和/或难治性（r/r）PTCL患者的中位无进展生存期（PFS）仅为5个月，中位总生存期（mOS）为13.7个月[1]。既往获批的新药如普拉曲沙、贝利司他和罗米地辛单药总体反应率（ORR）仅约25-30%。由于PTCL是一种高度异质性的疾病，具有多种病理亚型和基因突变，因此开发高效的靶向疗法是一项艰巨的任务。PI3Kδ参与调节的PI3K/AKT信号通路在淋巴肿瘤细胞增殖中具有重要促进作用[2]，多个PI3K抑制剂如idelalisib、copanlisib、duvelisib和umbralisib已在B细胞淋巴瘤中显示出良好临床活性。PI3Kδ/γ双重抑制剂duvelisib和tenalisib在r/r PTCL中的ORR分别达到48.5%和45.7%[3-4]，但这些PI3Kδ抑制剂类药物均报道了较高的毒性，患者耐受性较差。林普利塞作为国产自主研发的新型PI3Kδ抑制剂，目前已获批用于复发难治滤泡性淋巴瘤[5]。

近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）邱录贵主任医师牵头国内10家中心开展的口服PI3Kδ抑制剂林普利塞单药治疗r/r PTCL的Ib期单臂多中心临床研究，相关结果以“A Phase Ib Study of Linperlisib in the Treatment of Patients with Relapsed and/or Refractory Peripheral T-cell Lymphoma”为题发表于《Clinical Cancer Research》（IF=10.0）。该研究首次证实林普利塞对r/r PTCL临床疗效显著且耐受性良好。

该研究针对r/r PTCL患者开展了一项口服PI3Kδ抑制剂林普利塞单药治疗的Ib期临床研究，并通过安全性和有效性评估探讨其临床获益。研究纳入组织学确认的经过至少一线及以上系统治疗后的r/r PTCL。林普利塞80mg口服每日1次，每28天一个周期，持续治疗至疾病进展或不可耐受毒性。主要研究终点为ORR，次要研究终点为缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、6个月和12个月的PFS率、OS率和安全性。

研究共纳入43例r/r PTCL患者，均纳入疗效及安全性分析。组织病理亚型包括PTCL-NOS（n=17）、AITL（n=16）、ALCL（n=6）、结外NKTCL（n=3；2例为鼻型）和MEITL（n=1）。既往中位治疗线数为2线（1-5），其中25名患者（58%）接受过≥两线治疗。截至2021年9月26日，除外3例治疗小于28天的患者，所有患者的随访时间均≥6个月。研究结果显示ORR为60.5%（26/43），其中15例患者达到CR（35%），11例患者达到PR（26%）。中位反应时间为1.9个月（95% CI，1.7-5.6个月），中位DOR为11.1个月（95% CI，7.4，NR），中位PFS为11.8个月（95% CI，5.5，NR），中位OS大于38个月（未达到）。此外，在12个月时，获得CR的患者的PFS率为84.0%（95% CI，48.7-95.9），DOR率为83.6%（95% CI，48.0-95.7）。

治疗相关的不良反应（AE）是可控的。最常见的³3级不良反应是中性粒细胞减少（21%）、肺炎（11.6%）和高甘油三酯血症（7%）。所有其他不良反应发生率均低于5%，相较于已上市的PI3K抑制剂，林普利塞安全性更佳。

r/r PTCL由于高度异质性目前缺乏有效挽救治疗方案。林普利塞作为新一代PI3K抑制剂，对PI3Kδ的高度选择性，使其在这部分患者中表现出良好的疗效和安全性，优于目前国外上市的其他PI3K抑制剂，尤其是肝毒性和结肠炎等治疗相关毒性显著降低，保证了患者的持续用药。因此，该研究有望进一步推动林普利塞应用于临床，为r/r PTCL患者提供新的治疗选择并带来生存获益。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）临床首席专家邱录贵主任医师为通讯作者，浙江大学附属第一医院金洁教授为第一作者。该项目获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程等基金的支持。

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注：查看完整论文，请点击“阅读原文”

1. Mak V, Hamm J, Chhanabhai M, Shenkier T, Klasa R, Sehn LH, et al. Survival of patients with peripheral T-cell lymphoma after first relapse or progression: spectrum of disease and rare long-term survivors. J Clin Oncol 2013;31: 1970–6.

2. Brown JR. Phosphatidylinositol 3 kinase δ inhibitors: present and future. Cancer J 2019;25:394–400.

3. Jacobsen ED, Zinzani PL, Zain J, Mead M, Casulo C, Gritti G, et al. Duvelisib in patients with relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma from the phase 2 primo trial expansion phase: impact of prior treatment and expanded safety analysis. Blood 2022;140:9387–9.

4. Huen A, Haverkos BM, Zain J, Radhakrishnan R, Lechowicz MJ, Devata S, et al. Phase I/Ib study of tenalisib (RP6530), a dual PI3K δ/γ inhibitor in patients with relapsed/refractory T-cell lymphoma. Cancers (Basel) 2020;12:2293.

5. Wang T, Sun X, Qiu L, Su H, Cao J, Qiu L, et al. The Oral PI3Kδ Inhibitor Linperlisib for the Treatment of Relapsed and/or Refractory Follicular Lymphoma: A Phase II, Single-Arm, Open-Label Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2023 Apr 14;29(8):1440-1449.

撰稿：黄文阳邹鹤松邱录贵

编辑：李炳轩

校对：何美曈

审核：祁健伟张磊