新药前沿｜降脂药新突破——全球首个III期研究成功的口服环肽PCSK9抑制剂

6月9日，口服降脂药Enlicitide（MK-0616）治疗高胆固醇血症的两项III期研究（CORALreef HeFH和CORALreef AddOn）达到了主要终点。这也是全球首个III期研究成功的PCSK9抑制剂。

图1 MK-0616化学结构式

硬核数据“背书”，III期试验达双主要终点

CORALreef HeFH研究（NCT05952869）是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估了Enlicitide（20mg/qd）对比安慰剂治疗有主要动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件病史或有发生主要ASCVD事件风险并接受中强度或高强度他汀类药物联合或不联合其他降脂疗法治疗的杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）成人患者的安全性和有效性。研究的主要终点是第24周时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平相对于基线的平均百分比变化、发生一种或多种不良事件（AE）的患者人数以及因AE而停药的患者人数。

CORALreef AddOn研究（NCT06450366）是一项多中心、随机、双盲临床试验，评估了Enlicitide（20mg/qd）对比依折麦布单药（10mg/qd）、贝派度酸单药（180mg/qd）、依折麦布联用贝派度酸治疗有主要ASCVD事件病史或有主要ASCVD事件风险并接受他汀类药物治疗的高胆固醇血症患者的疗效和安全性。研究的主要终点是第8周时LDL-C水平相对于基线的平均百分比变化。

结果显示，两项研究均成功达到了主要终点和所有关键次要终点，CORALreef HeFH 试验结果显示在第 24 周时，与安慰剂相比，LDL-C基线水平有临床意义的降低。同样，CORALreef AddOn研究结果显示在第8周时，与其他已获批的非他汀类降胆固醇药物相比，LDL-C 水平有所降低。

安全性方面，在两项研究中，AE和严重AE的发生率均无临床意义差异。

降低血液LDL-C水平，为高脂血症带来新选择

高胆固醇血症是心血管疾病重要的危险因素之一。《中国血脂管理指南(2023年）》显示，我国成人血脂异常的发病率达35.6%，约三分之一成年人存在血脂异常。加强血脂管理，有效降低“坏胆固醇”（LDL-C）水平，是防治心血管疾病的重要一环。

MK-0616是一种新型口服37元大环肽。作为在研的首款口服PCSK9抑制剂，它通过与PCSK9结合，抑制PCSK9与低密度脂蛋白受体（LDL-R）的相互作用。PCSK9在胆固醇稳态中起着关键作用，它通过调节LDL-R的水平来控制胆固醇的摄取。具体而言，PCSK9与LDL-R结合后，会促使LDL-R被降解，减少细胞表面的LDL-R数量，从而降低胆固醇的清除能力。抑制PCSK9的作用能够增加细胞表面LDL-R的数量，从而更有效地从血液中清除LDL胆固醇，降低血液中的LDL-C水平。

图2 MK-0616作用机制

另外，纵观目前的已上市的PCSK9抑制剂如evolocumab（依洛尤单抗），alirocumab（阿利西尤单抗），Inclisiran均为皮下注射制剂，导致患者依从性差。MK-0616以每日口服药片的形式呈现，有望提高患者的依从性，从而更有效地降低LDL-C水平，预防心血管事件。

目前，MK-0616正在进行全球最大规模的心血管结局研究——CORALreef Outcomes，该研究计划纳入17000名患者。可以预见，MK-0616可能将成为全球首个上市的口服PCSK9抑制剂。

明星降脂赛道PCSK9，“内卷”混战升级

降脂药一直是代谢类研究的热点之一。过去，他汀类药物（阿托伐他汀、瑞舒伐他汀）是降脂治疗的主流，其通过竞争性抑制HMG-CoA还原酶，进而抑制胆固醇的合成。然而，他汀类药物也存在一些明显的局限性：一方面，剂量与疗效之间呈非线性关系，并非剂量越高，疗效越好；另一方面，长期使用他汀类药物可能导致肝脏功能受损，存在肝毒性风险。随着PCSK9抑制剂等新型降脂药物的出现，降脂治疗的市场格局正在发生深刻变化。

目前，PCSK9抑制剂的研发主要集中在生物制剂和肽类抑制剂的领域。小分子抑制剂方面，天然化合物如小檗碱、姜黄素等已被证明能够直接或间接抑制PCSK9的功能。与此同时，人工合成小分子也取得了显著进展，如DFDIM和CVI-LM001等化合物在细胞模型中有效降低PCSK9表达并显著改善胆固醇水平，部分化合物已进入临床试验阶段。然而，这些小分子在药代动力学、稳定性和临床疗效上仍面临一定挑战，需要进一步优化。

肽类抑制剂的研发则通过设计环肽和拟肽类分子来提高与PCSK9的亲和力，取得了积极的进展。如13PCSK9i和MK-0616这两种环肽化合物具有较高的亲和力和较强的抑制作用，为口服PCSK9抑制剂的开发提供了新的思路。

此外，基于结构的药物设计为开发PCSK9抑制剂提供了有效的策略。通过X射线共晶结构分析，研究人员明确了PCSK9与抑制剂结合的具体位点，并利用这些信息对化合物进行了结构优化，从而显著提高了抑制剂的结合能力和效力。

表1 目前在研的PCSK9抑制剂

尽管PCSK9抑制剂的研发取得了显著进展，但要实现高效且经济可及的口服疗法仍然面临不小的挑战。随着药物设计和筛选技术的不断进步，未来PCSK9抑制剂有望在临床治疗中发挥更大作用，特别是在高胆固醇血症和动脉粥样硬化等疾病的管理中。

参考文献：

[1]https://www.businesswire.com/news/home/20250609545552/en/Merck-Announces-Positive-Topline-Results-From-the-First-Two-Phase-3-CORALreef-Trials-Evaluating-Enlicitide-Decanoate-for-the-Treatment-of-Adults-With-Hyperlipidemia

[2]中国血脂管理指南修订联合专家委员会,李建军,赵水平,等.中国血脂管理指南(2023年)[J].中国循环杂志, 2023, 38(3):237-271.

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