FM18.2·络益不绝丨基于临床实践，CLDN18.2在一线诊疗临床上应该居于怎样的地位？

良医汇肿瘤资讯

2025/07/08

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HER2 胃癌 Claudin18.2 胃腺癌佐妥昔单抗

2025年6月，全球首款Claudin18.2抗体药物佐妥昔单抗在中国大陆地区正式到货，药物可及性已不再是临床上对于Claudin18.2抗体药物的担忧。

佐妥昔单抗作为十余年来唯一在晚期胃癌一线临床取得突破的靶向疗法，备受期待与瞩目——2025版CSCO胃癌诊疗指南将CLDN18.2表达检测升级为了I级推荐，并在晚期胃癌治疗中首次引入 CLDN18.2 分子分型，将佐妥昔单抗联合化疗作为首选治疗方案推荐（I级推荐，IA类证据）。

但对于临床而言，Claudin18.2仍然是一个有待实践与熟悉的全新靶点，我们要深入理解Claudin18.2对于胃癌诊疗的意义，并明确CLDN18.2检测与靶向治疗的定位。

本期，我们邀请中国医学科学院肿瘤医院孙永琨教授围绕这个话题展开讨论，与观众共同探讨：基于临床实践，CLDN18.2在一线诊疗临床上应该居于怎样的地位？

中国医学科学院肿瘤医院

孙永琨教授

主任医师博士生导师

• 中国医疗保健国际交流促进会消化肿瘤多学科诊疗学分会常务委员

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员

• 中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会委员

• 中国临床肿瘤学会CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员

• 北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员

• 北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员

• 《肝癌电子杂志》编委

CLDN18.2是否会成为胃癌诊断中的重要一环？

毫无疑问，CLDN18.2将成为胃癌诊断治疗中重要的一环。

我们知道，精准治疗的前提是要对患者进行精准诊断，而伴随诊断的发展和临床应用其实是要远远落后于治疗的，所以佐妥昔单抗的获批只是个开始。我们可以参考HER2检测的发展，对胃癌CLDN18.2靶向治疗的未来做一个预估。

2010年ToGA研究成功后，我国临床方面就迅速展开了胃癌HER2检测的推广工作，次年就发布了2011版《胃癌HER2检测指南》，旨在建立符合胃癌特性的 HER2 检测流程和判读标准，并在2016年再次更新。后又编纂了《胃癌胃镜活检标本HER-2检测中国专家共识（2023 版）》，强调胃镜活检标本检测的重要性。

可以说，胃癌HER2靶向治疗问世十余年，我们一直没有停下推动检测的脚步。但目前我国的HER2检测依然存在较大的提升空间，HER2阳性胃癌整体的检出率也低于国际平均水平^[1]。

CLDN18.2靶向治疗的出现是一个很好的契机，可以再次推动胃癌检测的规范化、标准化和广泛开展。而且与HER2不同，CLDN18.2将是另一个临床广泛关注的靶点，对临床实践会产生深远的影响，所以我们应当更大力地围绕CLDN18.2的检测与靶向治疗开展推广和教育工作。

在胃癌领域，相较其他的生物标志物，CLDN18.2的优势在哪？

CLDN18.2是一个非常重要的靶向治疗生物标记物。

Claudin是紧密连接蛋白，位于细胞侧膜的顶端，其生理功能主要是形成具有物理屏障，介导选择性细胞旁运输的孔，同时维持上皮细胞的极性^[2]。

这个特点让CLDN18.2在正常组织中暴露极少，仅在胃粘膜分化的上皮细胞中表达，而在其它的健康组织中均无表达。但在胃癌的发展中，肿瘤细胞因极性被破坏，使得CLDN18.2得以不断暴露。临床前研究显示，Claudin18.2也可能在胃腺癌的淋巴结转移以及其他远处转移部位中表达，在原发灶和转移灶中保持了良好的表达一致性。^[3]

今年ASCO大会上韩国有一项回顾性研究分析了Claudin18.2表达在胃癌患者中的动态变化情况，将124例患者接受抗肿瘤治疗前后的组织样本进行了对比。结果表明，近80%的患者在接受抗肿瘤治疗前后的Claudin18.2表达一致，展现了较好的表达一致性^[4]。

我们知道，理想的肿瘤标志物应当仅在肿瘤细胞表达，而在正常组织中尽可能低表达甚至不表达，以减少靶向治疗脱靶带来的不良反应。HER2是一个公认的极佳的生物标志物，但其也会在上皮组织、肺泡、甚至心肌细胞中存在少量表达，这也是抗HER2治疗可能引发肺毒性、心脏毒性等不良反应的原因之一。

HER2在多器官中存在表达

图片来源：proteinatlas

此外，与HER2相比，CLDN18.2在检测方面还有诸多优势。

胃癌中HER2的表达存在明显的异质性，HER2 的表达可能与细胞的增殖状态相关，而肿瘤细胞的增殖活性在不同区域可能有差异，导致HER2表达异质性更高，检测结果不稳定^[5]。因此，除了IHC外还需要结合FISH检测验证，操作复杂且实验室间差异大。

而CLDN18.2表达在胃癌的特异性高，且异质性相对较低。其病理检测目前主要通过免疫组织化学染色（IHC）实现，这意味着CLDN18.2的检测可以与HER2检测同时进行。但不同于HER2 IHC2+需要结合FISH判读；MSI-H/dMMR需要IHC检测4种错配修复蛋白表达，且根据表达结果进行判读；CLDN18.2可以在IHC检测后直接进行判读，检测非常方便。但具体的报告方式仍需要进一步规范化和统一。

如何评价CLDN18.2检测的预期收益？这对于晚期胃癌“有靶打靶”的治疗策略有何影响？

基于SPOTLIGHT研究^[6]的数据，CLDN18.2在胃癌中的阳性率约为38%，远高于HER2和MSI-H/dMMR，尽管目前对于Claudin18.2阳性仍没有统一的判读标准，但在今年更新的CSCO指南中，对于≥75%的肿瘤细胞呈中度 (2+) 至强 (3+) Claudin18.2染色的情况，已经将佐妥昔单抗作为首选的推荐治疗方案。可以说，佐妥昔单抗上市后，晚期胃癌一线治疗的格局将发生重大改变。

SPOTLIGHT研究结果显示，佐妥昔单抗联合化疗可使患者的mOS达到18.2个月，显著高于对照组的15.5个月。

值得一提的是，SPOTLIGHT研究中，在排除未接受研究治疗或缺乏充分的研究药物暴露和/或缺乏影像学评估的患者后，对遵守研究方案患者进行了重新分析后，mPFS突破了1年达到12.5个月，mOS达到了惊人的21.5个月。^[7]

这意味着进行CLDN18.2的预期收益会更高，21.5个月的mOS也是目前晚期胃癌一线治疗中极长的生存数据。

CLDN18.2 与 HER2 同步检测，可避免重复取材和检测流程，仅需新增 1 项染色步骤，就能使38%的患者在首次病理评估中即明确靶向治疗的适用性，指导治疗决策，患者也会有比较明确的预期获益。

这种“检测-分型-靶向治疗”的诊疗闭环使晚期胃癌的诊疗路径更加高效，随着未来CLDN18.2检测的普及推广，我们有望通过生物标志物分层实现 “患者与药物的精准匹配”，进一步推动治疗资源的合理分配。

精准治疗时代，对肿瘤的精准认识，“有靶打靶”，才能实现诊疗资源最优化的分配；免疫治疗时代，我们还要进一步探索不同治疗靶点和免疫治疗联合的可能性，给患者带来最大的预期生存获益。

参考文献

[1] Pathmanathan N, Geng JS, Li W, et al. Human epidermal growth factor receptor 2 status of gastric cancer patients in Asia: results from a large, multicountry study. Asia Pac J Clin Oncol. 2017;13(3):249-260. doi:10.1111/ajco.12653

[2] Günzel D, Yu ASL. Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability. Physiol Rev. (2013) 93: 525–569. PMID: 23589827

[3] Coati I, Lotz G, Fanelli GN, et al. Claudin-18 expression in oesophagogastric adenocarcinomas: a tissue microarray study of 523 molecularly profiled cases. Br J Cancer. 2019 Jul;121(3):257-263.

[4] 2025 ASCO abstract 4037 doi:10.1200/JCO.2025.43.16_suppl.4037

[5] Haffner I, Schierle K, Raimúndez E, et al. HER2 Expression, Test Deviations, and Their Impact on Survival in Metastatic Gastric Cancer: Results From the Prospective Multicenter VARIANZ Study. J Clin Oncol. 2021;39(13):1468-1478. doi:10.1200/JCO.20.02761

[6] Shitara K, Lordick F, Bang YJ, et al. Zolbetuximab plus mFOLFOX6 in patients with CLDN18.2-positive, HER2-negative, untreated, locally advanced unresectable or metastatic gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (SPOTLIGHT): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trial [published correction appears in Lancet. 2023 Jul 22;402(10398):290. doi: 10.1016/S0140-6736(23)01481-2.] [published correction appears in Lancet. 2024 Jan 6;403(10421):30. doi: 10.1016/S0140-6736(23)02762-9.]. Lancet. 2023;401(10389):1655-1668. doi:10.1016/S0140-6736(23)00620-7

[7] Shitara K, et al. 2024 ASCO. Abstract 4036.

审批编号：MAT-CN-VYL-2025-00193

审批时间：2025.07.03

材料有效期：2027.07.03

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