三博脑科医院张宏伟教授团队报道新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12治疗儿童DIPG的临床试验结果

 近日，首都医科大学三博脑科医院张宏伟教授团队在《Nature Communications》上发表了题为“The oncolytic adenovirus Ad-TD-nsIL12 in primary or progressive pediatric IDH wildtype diffuse intrinsic pontine glioma results of two phase I clinical trials”的研究论文。该研究首次展示了新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12治疗儿童弥漫内生型桥脑胶质瘤（DIPG）的安全性与有效性。首都医科大学三博脑科医院钱潇博士和宁威海副主任医师为共同第一作者，张宏伟教授为通讯作者,英国伦敦玛丽女王大学王尧河教授和中科院生物物理研究所王盛典教授共同监督该研究的执行。

弥漫内生型脑桥胶质瘤（DIPG） 是一种发生于儿童脑干的高侵袭性肿瘤，是儿童最具破坏性的中枢神经系统肿瘤之一。其特点是肿瘤细胞弥漫性浸润脑桥结构，导致手术完全切除几乎不可行。DIPG进展极快，对放疗短暂敏感但易迅速复发，传统化疗几乎无效，中位生存期仅8个月。近年来，免疫治疗在儿童高级别胶质瘤（pHGG）患者中显示出良好效果，溶瘤病毒正是其中的一个重要方向。

该研究使用的溶瘤腺病毒Ad-TD-nsIL12，是由人5型腺病毒（Ad5）改造而来的目前最理想的溶瘤病毒。Ad-TD具有三个缺失的基因（E1A-CR2，E1B-19K和E3-gp19K）以确保肿瘤细胞中的高复制率。此外，Ad-TD中引入非分泌性IL-12，可维持血液中IL-12适当水平，使IL-12全身抗肿瘤效果更强，同时也避免了血液中高浓度IL-12的副作用。在2023年1月至2023年9月期间，共有18名患者参与了该研究的入组前筛查。最后根据既往胶质瘤治疗病史分入A组（未接受任何抗肿瘤治疗）的患者共有9名，分入B组（接受放射治疗后复发）的患者共有6名。研究团队通过预置的Ommaya囊向肿瘤内多次注射了剂量从3x109vp到3x1010vp的病毒。A组的患者完成了3个预设剂量的爬坡，在病毒注射剂量到达3x1010vp时，仍未记录到3级或更高级别的病毒相关副反应（AE），未达到最大耐受剂量（MTD）的评估标准。而由于B组的入组滞后于A组，爬坡到了1x1010vp，同样未记录到3级或更高级别的病毒相关AE。这说明在3x1010vp及以下剂量于儿童DIPG患者中反复应用Ad-TD-nsIL12是安全的。从生存结果来看，在原发DIPG患者（A组）中应用Ad-TD-nsIL12的肿瘤反应率较好。在A组中，3名患者被评定为部分反应（PR），5名患者为稳定疾病（SD）。客观反应率为33.3%，疾病控制率为88.9%。其中2名患者的生存期超过12个月（12个月生存率为22.2%）。并且A组、B组的中位生存期显著高于本中心历史队列数据。

综上所述，该研究首次评估了第三代新型溶瘤病毒Ad-TD-nsIL12在儿童DIPG患者中进行瘤内注射的安全性。此外，研究创新地使用了Ommaya囊作为脑干部位弥漫性肿瘤的瘤内给药媒介，使溶瘤病毒可以在床旁进行反复多次给药，并且患者耐受性良好，治疗期间依旧可以保证良好的生活质量。同时，研究初步评估了Ad-TD-nsIL12在DIPG患者中使用的有效性，并通过对患者系统以及肿瘤内免疫环境的分析，初步探讨了DIPG患儿在放射治疗以及溶瘤病毒治疗中的免疫反应变化。

该研究受国家重点研发计划重大慢性非传染性疾病防控研究专项（2019YFC1316104）资助。

张宏伟，主任医师、教授、博士生导师，首都医科大学三博脑科医院副院长。主要从事颅底肿瘤、脑肿瘤的临床诊疗研究，尤其在复杂颅底肿瘤、巨大侵袭性垂体腺瘤、巨大听神经瘤及松果体区肿瘤的手术治疗方面经验丰富。主持重点研发计划子课题等国家级省部级项目6项。近五年发表高水平论文29篇，出版专著（《鞍区病变影像诊断与治疗策略》，人卫出版社）一部。