ASCO中国之声丨周军教授：从FIRST-08研究看FGFR2融合胆管癌——从耐药突破到全病程管理

FGFR2融合突变定义了胆管癌中一个极具特异性的临床亚型。尽管国际报道显示其发生率约为15%至20%，但基于中国患者队列的临床观察，我们的切身感受是这一比例实际上并未达到如此高的水平，且该突变显著富集于肝内胆管癌人群中。从临床表型来看，这类患者与其他胆管癌患者存在本质差异。他们通常表现出更为惰性的肿瘤生物学行为，免疫状态与体能状况（PS评分）相对更佳，生存周期也更长。然而，一个显著的临床悖论是，他们对传统化疗极不敏感。正是基于这种独特的生物学特性与临床转归，FGFR2融合阳性患者构成了一个具有高度未满足需求的特殊群体，亟需专属的治疗策略。

目前，这类患者的治疗仍面临诸多难题。首先，关于晚期二线标准治疗尚存争议。目前获批的佩米替尼属于附条件上市，而附条件上市是需要通过三期临床试验予以验证的。今年公布的三期FIGHT-302研究——这一点我们稍后还会详细探讨——其结果充满了争议。因此，从临床实践角度，医生普遍公认佩米替尼为首选；但从学术及循证医学的角度而言，其作为最终标准治疗的地位实际上尚未完全确立。

其次，耐药问题极为严峻。佩米替尼在二线使用后，患者必然出现耐药，几乎所有患者都会面临这一情况。耐药后的患者几乎百分之百遭遇治疗选择困难的局面，因为后续缺乏标准治疗方案。后续治疗虽可采用化疗，但目前有效率基本仅为5%左右；而其他形式的靶向或免疫治疗，更是严重缺乏循证医学证据支持，我们甚至连具体的有效率都难以界定。

此外，这类患者在一线治疗中也存在空白，即究竟应采用何种治疗方案，目前完全处于未知状态。今年的部分数据虽提示我们或可在一线开展临床研究尝试，但总体而言，这部分人群未被满足的治疗需求是非常巨大的。

研究壁报

（源自ASCO官网）

在本届ASCO年会上，我们公布了替恩戈替尼（Tinengotinib）治疗胆管癌的关键性II期注册临床研究——FIRST-08的最新数据。该研究达到了预设的主要研究终点，取得了令人振奋的阳性结果。基于此，我们预计替恩戈替尼将于今年在国内正式提交或获得胆管癌适应症的批准，这将为国内患者带来新的治疗选择。

从药物机制来看，替恩戈替尼是一个非常特殊的新一代FGFR抑制剂。它的核心特征在于“多靶点、强效抑制”。它不仅覆盖FGFR家族，还广泛抑制VEGFR、PDGFR，以及Aurora激酶、JAK1/2/3和CSF1R等靶点。这种广谱的抑制谱赋予了它独特的临床潜力。目前，FGFR抑制剂的研发主要呈现两条技术路线：一类是追求超高选择性的新型FGFR抑制剂，另一类就是替恩戈替尼代表的“泛靶点”策略。替恩戈替尼旨在通过多靶点的协同效应来克服广泛的耐药机制，这两类药物我们都在同步推进临床研究。

基于FIRST-08研究的数据，替恩戈替尼的疗效可以从三个维度来解读：

首先，在克服耐药方面，针对既往接受过一代FGFR抑制剂（如佩米替尼）治疗失败的患者，替恩戈替尼单药仍能取得约30%的客观有效率（ORR）。更值得关注的是，该人群的中位无进展生存期（PFS）可达6个月，中位总生存期（OS）长达20个月。这充分证明了它能为耐药患者提供显著的生存获益。

其次，从广谱覆盖的角度，对于初治的FGFR变异人群，无论是否使用过FGFR抑制剂，它都表现出色。特别是对于FGFR2融合患者，有效率可达50%左右。更重要的是，对于传统FGFR抑制剂效果不佳的FGFR点突变或扩增人群，替恩戈替尼同样展现了确切的疗效，相关数据已于今年发表。

再次，在靶免联合策略方面，凭借其对Aurora、VEGF和JAK通路的抑制效应，替恩戈替尼与PD-1抑制剂具有天然的协同增效作用。我们的I期研究数据显示，它不仅能克服患者对PD-1单药的耐药，甚至对既往接受过安罗替尼、仑伐替尼等传统多靶点TKI耐药的患者依然有效。这意味着，对于靶免联合治疗失败后的患者，替恩戈替尼提供了新的逆转耐药的可能。

综上所述，替恩戈替尼即将获批的是三线治疗适应症，但它的临床应用前景远不止于此。未来我们将开展更多研究，探索它在一线治疗及靶免联合中的价值。

基于今年FIRST-08研究及佩米替尼FIGHT-302研究的最新数据，个人认为对于FGFR2融合阳性人群，靶向治疗无疑将成为贯穿全程的治疗主线。未来，这类患者的标准模式将演变为“全病程靶向管理”，无论是一线治疗，还是二、三线治疗，针对FGFR或FGFR/VEGFR通路的高选择性抑制都将是其核心策略。

在这一范式下，一线启动靶向治疗、后线序贯替恩戈替尼等新一代药物将成为标准路径。更为重要的是，全病程的靶向干预不应孤立进行，而需适时联合免疫治疗，并灵活穿插化疗或局部手段。这种多维度的整合策略，已超越单纯的药物叠加，标志着一种全新临床思维的建立。

值得注意的是，这种治疗理念还将进一步延伸至围手术期。对于可切除或潜在可切除的患者，无论是新辅助治疗还是转化治疗，靶向治疗都将占据主导地位，并联合其他手段进行综合干预。因此，替恩戈替尼的出现不仅仅意味着新增了一个FGFR抑制剂，更标志着我们正式进入了FGFR异常的“综合管理时代”。临床医生在制定策略时，必须同时考量三个维度：如何合理使用FGFR抑制剂、如何应对其耐药问题，以及如何最大化实现其与免疫治疗的协同增效，唯有三者兼顾，方能实现患者获益的最大化。