2026 ASCO TOPVIEW | 郝忠林教授、崔久嵬教授：破局实体瘤屏障——小细胞肺癌细胞治疗新视界

Q1. 您如何看待过继性细胞疗法在这两项研究中展现出的初步潜力？这是否意味着细胞治疗在攻克SCLC 实体瘤屏障方面迈出了实质性的一步？

郝忠林教授：SCLC是一种极具侵袭性的癌。尽管FDA批准了新型免疫药物塔拉妥单抗后，部分SCLC患者在二线使用该药物有望达到长期缓解，但此药并非万能。根据最新的DeLLphi-304 III期临床实验结果，入组一年后，塔拉妥单抗组仅有约20%的患者病情仍在控制中，约80%已经进展；1年生存率在53%左右，客观缓解率（ORR）在35%左右。这表明SCLC的二线和后线治疗还有很大的改善余地。从这个角度来讲，过继性细胞疗法的诞生及其在临床试验中显示的安全性与疗效，给一线治疗后复发的患者带来了新的曙光。这种方法仅需一次给药，就能让相当一部分患者的肿瘤缩小，甚至达到疾病的长久控制，这是比较吸引人的发现。

崔久嵬教授：正如郝教授所言，SCLC是一种侵袭性非常强、极具临床挑战性的难治性肿瘤。尽管它对初始化疗非常敏感，但一旦复发或耐药，后续治疗十分艰难。过去多年无数的临床探索大多以失败告终。近年来，PD-1/PD-L1等单抗以及双抗药物取得了一定成功，这证明了传统被认为是“免疫沙漠”或“冷肿瘤”的SCLC，是可以通过相应的治疗手段改变其免疫抑制状态，使免疫治疗产生效果的。

过继性免疫细胞治疗与免疫检查点抑制剂（ICIs）有一个根本的理念区别：PD-1/PD-L1等ICIs依赖于机体内已经存在的T细胞功能和免疫状况产生免疫应答；而过继性细胞治疗在体外对细胞进行培养、扩增或基因修饰，使其具备强大的杀伤能力后再回输到体内，它不完全依赖患者体内产生初始的免疫应答。我们今年公布的两项研究，分别代表了适应性免疫（CAR-T）和天然免疫（NK）在不同临床情境下的应用。这两项数据的初步展示，在临床上证明了我们的理念是有效的，确实迈出了实质性突破的屏障，尽管未来还有很长的路要探索。

Q2. SCLC通常是免疫"冷肿瘤"。郝教授的研究采用了CAR-T策略来精准靶向并克服微环境抑制，而崔教授的研究则利用了NK细胞的先天免疫特性在疾病早期进行巩固。请两位教授分别谈谈这两种策略应用于SCLC的理论基础及各自期望解决的关键临床痛点。

郝忠林教授：目前公认的肿瘤微环境主要包括“免疫沙漠型”（缺乏CD8+ T细胞）和“免疫排除型”（CD8+ T细胞被挡在肿瘤外围周边）。在这些环境中，T细胞无法与肿瘤细胞有效接触，导致普通的免疫检查点抑制剂疗效大打折扣。同时，SCLC本身也会发生基因表达改变以及招募肿瘤相关巨噬细胞来阻挡T细胞，导致免疫逃逸。

针对这种情况，我们设计了第四代CAR-T细胞LB2102。在制作嵌合抗原受体T细胞时，我们给它装备了一个“盔甲”——显性负性TGF-β受体2（dnTGFBR2）。有了这个装备，当CAR-T细胞遇到肿瘤微环境中的免疫抑制性因子（如TGF-β）或免疫抑制细胞时，其抑制通道不会被激活。这使得CAR-T细胞不会轻易走向衰竭，能够保持生龙活虎的状态，深入肿瘤微环境内部进行有效杀伤。打个比方，这就像是派出一支带有特殊武器的精锐“海军陆战队”深入敌后，这是我们取得较好疗效的关键原因之一。

崔久嵬教授：对于局限期SCLC，目前的痛点在于同步放化疗虽然有效率高，但极易复发。既往的多种巩固治疗试验大多以失败告终。虽然近年获批的度伐利尤单抗改善了OS和PFS，证实了免疫巩固的疗效，但我们在2018年设计这项随机对照研究时，度伐利尤单抗尚未成为标准治疗。因此当时开展这项NK细胞治疗研究的考量主要基于以下理论层面。

第一，SCLC的一个重要特点是MHC（HLA）分子表达缺失，这是其逃避T细胞识别的重要机制，但这一特点恰恰使它无法抑制NK细胞上的抑制性受体（KIR等），从而成为NK细胞杀伤的理想靶细胞。第二，在同步放化疗后，肿瘤细胞会产生应激改变，表达应激分子，这些分子可通过与NK细胞上受体结合而进一步激活NK细胞。第三，NK细胞在面临巨大肿瘤负荷时，其攻击力容易被肿瘤微环境抑制；但在同步放化疗后，肿瘤得到了控制，体内仅剩微小残留病灶（MRD），此时正是NK细胞发挥清除残存病灶功能的理想情境。此外，NK细胞不仅能单打独斗，还能与体内DC细胞等其他免疫细胞发挥协同效应，释放细胞因子，从而调动整个机体的免疫环境，诱导长期的免疫监视作用，从而维护长期生存，这是我们当时设计这项研究的初衷。

Q1. 郝教授，您的研究特别强调了使用TGF-β受体阻断剂来克服免疫抑制性TME。在您看来，对于SCLC 这种实体瘤，这种对TME的协同干预策略对于实现临床疗效有多重要？

郝忠林教授：SCLC对常规免疫检查点抑制剂疗效不佳，主要由于其MHC靶点隐蔽导致T细胞识别不良，以及肿瘤微环境中的巨噬细胞阻挡并抑制了T细胞，使其常表现为对免疫治疗无效的“沙漠型”或“排除型”微环境。为了克服这一免疫抑制痛点，第四代CAR-T细胞加装了由显性负性TGF-β受体构成的“盔甲”，如前所述，它可以防止免疫细胞衰竭并维持其有效杀伤功能。这一加装“盔甲”的CAR-T技术此前在多发性骨髓瘤中已取得良好效果，在本研究的初步治疗中也展现出令人满意的数据，有望破解肿瘤免疫抑制性微环境的难题。

Q2. 尽管采用了增强设计，研究报告称在目前剂量下未观察到剂量限制性毒性，CRS和ICANS总体可控。这对于CAR-T在实体瘤中的应用具有怎样的意义？在后续研究中，应如何平衡追求更高疗效与潜在的迟发毒性风险？

郝忠林教授：我们在6个剂量组中均未发现剂量限制性毒性（DLT），20个入组患者的细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）总体都是可控的。

这对于未来临床应用的平衡具有几点指导意义：首先，随着经验积累，未来我们可以进一步缩短患者的住院时间，甚至转入门诊观察治疗，以大幅降低医疗成本。其次，在剂量选择上，我们应该探索能达到满意效果的“最小有效剂量”。没必要过分追求“快速清除瘤体”的激进目标，因为如果追求快速清瘤而导致毒性急剧升高，往往会适得其反。此外，靶点的选择也决定了毒性，本研究选择的DLL3靶点特异性非常好，目前未见高毒性报道，这是可喜之处。

Q1. 崔教授，您的研究显示NK细胞巩固组的PFS和OS均有显著延长。这一结果对于目前局限期SCLC 的治疗有何指导意义？在放化疗结束后这一特定时间窗口，利用NK细胞清除微小残留病灶的独特优势在哪里？

崔久嵬教授：经过多年的随访，这项随机对照研究在临床上证明了它的有效性。与常规观察组相比，自体NK细胞巩固治疗不仅显著延长了局限期SCLC患者的PFS，而且成功转化为了OS的延长。这正是我们新药研发所追寻的核心目标，充分肯定了其未来的临床潜力。

我们在选择NK细胞时，主要基于以下三点考量：
第一，治疗情境理想。同步放化疗后，患者体内的肿瘤负荷较低，如前所述，这是最有利于NK细胞发挥杀伤功能的情境。

第二，克服抗原异质性的潜力。SCLC细胞异质性强，仅仅依赖特异性抗原去识别往往面临瓶颈。而NK细胞机制不同，只需识别肿瘤表面的活化配体即可发挥作用，不需要刻意筛查特定抗原，这为克服肿瘤异质性提供了很大潜力。

第三，安全性契合临床需求。患者经历放化疗后机体受损，易并发放射性肺炎，对后续治疗的耐受性要求较高。我们的研究证实，自体NK细胞非常安全、毒性低，不仅不影响生活质量，且没有增加任何不良反应，也没有诱发或加重放射性肺炎。能够在不加重放化疗不良反应的前提下，有效杀伤肿瘤并延长生存，这是NK细胞疗法未来主要的优势。

Q2. 研究提到了对治疗前后外周血细胞亚群和代谢物的分析。您认为哪些类型的生物标志物最有希望用于预测患者能否从NK细胞巩固治疗中获益，从而实现精准的患者筛选？

崔久嵬教授：我们这项探索性分析重点对比了NK细胞受益人群与非受益人群的差异，旨在为NK细胞疗法寻找精准治疗筛选策略。我们主要在以下几个维度寻找生物标志物：

首先是外周血免疫细胞亚群的动态变化。我们发现，对于NK细胞治疗有效的患者，随着治疗周期的延长（特别是在第6周期时），其外周血中NK细胞呈现增强趋势，而免疫抑制性的Treg细胞是减弱的；而在非受益人群中则呈现反向趋势。以上结果提示NK细胞依赖于机体整体免疫功能的调节⽽来发挥作⽤。外周血流式检测在临床上比较易操作，如果监测到患者免疫亚群发生正向改变，其很可能就是获益人群。其次是代谢物的监测。初步研究发现，治疗前后患者的脂类代谢谱发生了相应的改变。这为探索NK细胞调节免疫的代谢机制提供了线索，也为未来将NK细胞与代谢干预策略联合应用提供了基础数据。

Q. 要将这些新型细胞疗法转化为SCLC的标准治疗方案，我们目前面临的最大挑战是什么？对于这两项正在进行的研究，您认为还有哪些关键问题待回答？您最期待在下一阶段看到哪些关键数据？

郝忠林教授：在CAR-T领域，最大的挑战还是进一步提高ORR。即便在III期实验中，仍有三分之二的患者没有缓解。一个有趣的待解问题是：这是否与MHC表达缺失有关？使得即便CAR-T识别了抗原，但整体免疫激活依然受限。未来期待看到细胞疗法联合用药的数据，例如尝试联合能增加MHC表达的药物（如LSD1抑制剂等表观遗传调控药物）来进一步提高疗效。

另外一个现实的痛点是细胞制备周期。目前某些CAR-T的制作从采血到回输需要10到12周的时间，这对于进展迅速的SCLC来说太长了，很多患者在等待期间病情就会恶化，因此工艺上的优化和时间缩短也是亟待解决的问题。

另外，临床在采用过继性免疫细胞治疗之前会进行淋巴细胞清除性化疗，在这一过程后，患者会出现红细胞、白细胞、血小板都较低的现象，需要持续监测感染等并发症。本次ASCO公布的研究中，20例入组患者血细胞均缓慢恢复，没有发现感染迹象。

崔久嵬教授：NK细胞疗法的前景主要面临以下几大挑战与期待：

第一，细胞制备与工艺优化。作为“活药”，GMP级别的培养体系和制备工艺需要不断优化。目前我们使用的是自体NK细胞，其培养成功率很大程度上受限于患者在放化疗后自身的免疫状态和细胞基数。

第二，治疗的持久性。现阶段体外扩增的NK细胞在体内缺乏像CAR-T或T细胞那样的记忆性，通常存活2到4周就会消失，因此需要反复回输。如何延长NK细胞在体内的存活时间、增强其抵抗恶劣微环境的能力，是目前重要的研发方向。

第三，剂量与周期的探索。临床上究竟输注多少剂量、多少个周期、间隔多长时间能达到最佳的免疫调动效果，仍需进一步研究。

第四，联合治疗策略。细胞疗法未来的方向之一是通过联合治疗提升疗效。我们目前正在设计NK细胞与免疫检查点抑制剂的联合策略，以期获得协同效应。同时，也期待未来能看到类似郝教授的CAR-T疗法（负责快速清除大肿瘤病灶）与NK细胞（负责长期维持和清除微小残留）的联合方案，这或许能更好地解决当前SCLC的临床困境。

最后，精准人群与生物标志物的筛选依然是我们临床转化的重中之重。