随着对非小细胞肺癌（NSCLC）生物学本质的不断探索与揭示，NSCLC精准治疗蓬勃发展，除了EGFR、ALK等常见靶点以外，HER2也成为全球研究者关注的热点与焦点，目前已有多种在研靶向HER2的药物。
1.治疗HER2突变NSCLC的首款药物
8月上旬，美国FDA加速批准了阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的抗体偶联药物（ADC）Enhertu（trastuzumab deruxtecan）扩展适应症，用于治疗携带激活性HER2突变的无法切除或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
这是继乳腺癌和胃癌后，美国FDA在三年内批准Enhertu可使用的第三个肿瘤类型，也让Enhertu成为针对HER2突变的转移性NSCLC的首款药物。研究结果显示，在携带HER2突变的经治非小细胞肺癌患者中，Enhertu达到54.9%的确认客观缓解率，疾病控制率达到92.3%。
Enhertu不同适应症研发现状（部分）
图片来源：药融云全球药物研发数据库
肺癌是全球第二常见的癌症类型，发病率和死亡率均较高，在2020年有超过200万新确诊患者，占所有新诊断癌症的11.4%。其中非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的类型，约占肺癌患者的85%，且多数患者确诊时已处于中晚期。转移性NSCLC患者预后尤其不良，大约只有8%的患者确诊后活过5年。
据药融云数据库显示，Enhertu（DS-8201）是由阿斯利康和第一三共联合开发的靶向HER2的一种新型抗体偶联药物（ADC），它采用第一三共专有的DXd ADC技术平台设计，由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。
人表皮生长因子受体2（HER2）是一种酪氨酸激酶受体促生长蛋白，常表达于包括肺癌、乳腺癌、胃癌和结肠直肠癌等多种肿瘤的表面。某些HER2基因改变已在非鳞状NSCLC患者中被确定为独特的分子靶点，发生率约为2%-4%。
针对HER2不同适应症药物研发数量TOP10
图片来源：药融云全球药物研发数据库
随着HER2突变晚期NSCLC首款HER2靶向疗法的获批，制药企业势必将加大力度探索新的研发视野，从而为这种不治之症带来更多治愈希望。那还有哪些靶向药在奋起直追呢？
恒瑞医药自主研发的同类药物吡咯替尼，治疗HER2突变NSCLC有显著的生存获益，中位PFS达6.9个月，1年PFS率达22.5%。当前，吡咯替尼治疗HER2突变的晚期非鳞状NSCLC正处于Ⅲ期临床研发阶段。
罗氏原研的曲妥珠单抗和帕妥珠单抗都是靶向HER2的单抗药物，能够在胞外域与HER2结合，通过抑制下游信号通路、抗体依赖的细胞毒作用以及二聚化的抑制发挥抗肿瘤作用。目前，曲妥珠单抗联合化疗或联合TKI靶向治疗HER2Ex20ins患者的疗效还有待大样本临床试验的进一步揭示。
百济神州与Zymeworks联合开发的Zanidatamab（ZW25)，是一种新型的HER2靶向双抗，靶点是两个不重叠的HER2胞外结构域，可产生多种作用机制。目前，ZW25对包括NSCLC在内的晚期HER2表达肿瘤患者的临床试验正在进行中。
Zanidatamab全球临床试验数据（部分）
图片来源：药融云全球临床试验数据库
除此之外，国内还有不少本土药企布局HER2肺癌这条赛道，比如荣昌生物的维迪西妥单抗、复星医药的FS-1502等ADC都在紧锣密鼓地开发当中。
2.治疗HER2低表达MBC患者的首款药物
8月初，Enhertu还曾获得美国FDA的批准，用于治疗无法切除或转移性HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/FISH-）乳腺癌成人患者，这些患者在转移环境中接受过先前的化疗或在完成辅助化疗期间或六个月内出现疾病复发。
Enhertu也成为治疗HER2低表达转移性乳腺癌患者的首款HER2靶向疗法。临床试验结果显示，与传统的化疗相比，曲妥珠单抗重组冻干粉（DS-8201）显著延长了无进展生存期和总生存期。
Enhertu化学结构&上市时间轴
图片来源：药融云全球药物研发数据库
转移性乳腺癌（MBC）历来被认为无法治愈。因此，目前的治疗方案旨在维持生活质量和改善总生存期（OS），而不是完全根治疾病。尽管如此，近20多年来开发的针对Erb-B2受体酪氨酸激酶2（ERBB2，也称HER2）靶向治疗在不断提升患者的疾病控制和生存期，逐渐改变转移性乳腺癌不可治愈的传统观念。
对于HER2低表达转移性乳腺癌患者而言，开始并无靶向治疗所以选择有限，而现在DS-8201为HER2低表达乳腺癌患者的治疗策略提供了新的方向，新型ADC药物通过靶向结合化疗药物精准治疗，其中既有了靶向药的高选择性，又添加了化疗药物的抗肿瘤作用，给乳腺癌患者带来更多的治疗希望。
在这之前，Enhertu药物还获批了其他适应症：
（1）2019年12月，FDA批准Enhertu用于两种或两种以上的用于HER2（ERBB2）阳性治疗失败不可切除或转移性乳腺癌患者，这些患者在出现转移的情况下已接受过两种或两种以上抗HER2疗法。
（2）2021年1月，FDA批准Enhertu用于治疗已接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期或转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者。
（3）2022年5月，FDA批准Enhertu用于既往接受过至少一种以上抗 HER-2 治疗的不可切除或转移性 HER-2阳性乳腺癌成人患者的二线治疗。
结语：
近年来，随着对靶向治疗的深入研究，许多肺癌罕见靶点摆脱了“无药可治”的局面，迎来了新的转机。如：全球首款KRAS靶向药Lumakras、全球首款针对METex14跳跃改变的靶向药Tepmetko等。靶向治疗的出现显著延长了肺癌患者的生存期，让越来越多患者实现了长期生存的目标。
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