以一例治疗获得NED的患者，探讨THP经治HER2+mBC二线治疗选择

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2024/09/05

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HER2 乳腺癌德曲妥珠单抗转移性乳腺癌恩美曲妥珠单抗

导语

ADC or TKI，THP双靶一线治疗失败后二线治疗如何选?

案例概述

本病例患者诊断为左乳恶性肿瘤（pT2N3M0 IIIC期，HER2阳性）；于2019-03-02外院行左乳腺癌改良根治术，术后接受AC-TH方案辅助治疗；2021-12外院复查腹部彩超及CT示肝多发结节，考虑肝转移；2021-12-21始晚期一线予以曲帕双靶联合紫杉类（THP）方案化疗6周期，后予HP双靶＋卡培他滨维持治疗；因出现手足综合征，2022-11改为HP双靶＋长春瑞滨软胶囊维持治疗；2023-07-31复查MR示肝S8肿物，较前新增，考虑转移，疗效评估为PD，PFS为19个月；2023-08初开始行德曲妥珠单抗（T-DXd）靶向治疗至今，肝转移灶明显缩小并行局部消融，患者耐受良好，未诉特殊副作用，目前达到无疾病证据（NED）状态。

案例讨论

1. HP双靶一线治疗失败后，二线治疗方案怎么选？

2. T-DXd的后续治疗方案如何选择？

病例展示

59岁绝经后女性患者，已婚已育，既往史、个人史及家族史无特殊。

早期阶段

2019-02-26乳腺B超：左侧乳腺外上象限实性病灶，考虑乳腺癌(BI-RADS 5类)，左侧腋窝下组多发淋巴结肿大，考虑转移性淋巴结。

2019-03-02行左乳腺癌改良根治术，术后病理：肿物大小441.5cm，浸润性癌，部分为浸润性导管癌，III级（约占98%)，部分为微乳头状癌（约占2%)，可见脉管内癌栓及神经束侵犯，左腋下组淋巴结8/15见腺癌转移，左腋中组淋巴结7/14见腺癌转移。免疫组化：ER(1%+)，PR(1％弱＋)，HER2(3+)，AR(80%+)，Ki-67(40%+)。

分期：pT2N3M0 IIIC期 HER2阳性型。

术后行AC-TH方案治疗，曲妥珠单抗（H）治疗满1年。

复发转移阶段

2021-12-15腹部彩超：肝S4可见两个低回声结节，大小分别约2.22.3cm、21.4cm，行肝穿刺病理及免疫组化考虑，符合乳腺癌肝转移。免疫组化：ER(2％中等＋)，PR(10％中等＋)，HER2(3+)，Ki-67(30%+)。

2021-12-20 CT平扫＋增强：左乳癌术后化疗后复查，肝多发结节，大者直径约2.6cm，增强后轻度强化，考虑肝转移。

图1. 复查CT示肝多发结节

晚期一线治疗：2021-12-21始予以THP方案化疗6周期，后予HP双靶＋卡培他滨维持治疗。因出现手足综合征，2022-11改为HP双靶＋长春瑞滨软胶囊维持治疗。2023-07-31复查MR：肝S8肿物，较前新增，考虑转移，疗效评估为PD，PFS为19个月。

图2. 复查MR示肝S8肿物较前新增

晚期二线治疗：2023-08初开始行T-DXd靶向治疗至今，肝转移灶明显缩小并行局部消融。患者耐受可，未诉特殊副作用，目前达到NED状态。

图3. 复查MR示肝转移灶明显缩小目前达NED状态

图4. 病例治疗经过

专家点评

HP双靶一线治疗失败后，二线治疗方案怎么选？

该病例为HER2阳性乳腺癌辅助抗HER2治疗1年后复发，根据《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024》对“H治疗敏感”定义（未曾使用过H；新辅助治疗有效；辅助治疗结束1年以后复发；解救治疗有效后停药），属于H治疗敏感人群^[1]。这类患者应首选以H为基础的治疗，根据既往辅助治疗用药情况，一线治疗选择THP方案化疗6周期，后予HP+卡培他滨/长春瑞滨维持治疗。

该患者HP双靶一线治疗19个月后发生疾病进展，疗效与CLEOPATRA研究数据一致。根据当时的《CSCO乳腺癌诊疗指南2023》，I级推荐后续治疗方案为吡咯替尼+卡培他滨（1A）或T-DM1（1A）^[2]。这两项推荐分别基于PHOEBE研究和EMILIA研究^[3,4]，但由于这两项研究均未入组HP经治人群，而随着HP双靶方案在乳腺癌晚期一线、辅助和新辅助治疗阶段的广泛应用，临床正面临越来越来的HP双靶经治患者，HP经治可能影响疗效，因此原有的III期临床数据并不能代表临床实践中吡咯替尼和T-DM1的二线疗效。

2021年ESMO大会，DESTINY-Breast03研究发布数据，提供新的二线治疗选择。在DB03研究中，T-DXd组和T-DM1组各入组62.1%和60.1%的HP经治患者，因此该研究纳入符合当前临床实践的人群，为HP双靶经治人群的二线治疗提供证据。分析结果显示，T-DXd组中无论HP经治与否，相比T-DM1组，均显示出一致的优效性，为二线治疗选择T-DXd提供充足的循证依据。

此外，从疗效上看，2024年ASCO年会中公布了DB03研究的更新生存数据，结果显示T-DXd的mPFS（29.0个月 vs 7.2个月）和mOS（52.6个月 vs 42.7个月）均显著优于T-DM1^[5]，这也是T-DXd在抗HER2治疗中的又一次突破，是目前HER2阳性晚期乳腺癌治疗领域公布的最长二线mPFS和mOS数据，而PHOEBE研究中吡咯替尼的mPFS和mOS数据只有12.5个月和39.4个月^[3]。因此，从疗效和长期预后来看，T-DXd无疑是HER2阳性晚期乳腺癌的二线治疗优选。

图5. 抗HER2二线治疗方案的疗效对比

同时，基于DB03研究的突破性疗效，国内外权威指南包括CSCO、CACA-CBCS、NCCN、ESMO、ASCO指南一致推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案^[1,6-9]。

图6. 国内外权威指南一致推荐T-DXd作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗优选方案

综上，从HP双靶经治人群的证据、不同方案的疗效差异以及当前指南推荐的优选方案，T-DXd都应该是THP经治患者的二线治疗优选方案。

治疗达到NED，可能获得很好的长期预后，证实二线治疗选择的合理性

该病例二线治疗后达到NED状态，这也意味着患者有长生存甚至“治愈”可能。既往研究表明，对于晚期乳腺癌患者来说，系统治疗是否达到CR/NED与患者能否获得良好长期预后密切相关。一项回顾性研究评估了HER2阳性晚期乳腺癌患者一线接受TH或THP方案治疗后达到NED或者有残留病灶（RES）患者的生存情况，结果显示达到NED的患者较RES患者具有较高的PFS和OS^[10]。这一结果也证实了抗HER2治疗获得CR/NED的患者，更可能达到长期疾病缓解。

回顾既往研究数据，部分患者通过晚期一线（HP双靶或大小分子组合方案）、二线（TKI或T-DM1）传统抗HER2治疗达到了CR，但比例较低。在2024年ASCO年会中公布的DB01、02、03研究最佳确认缓解汇总分析中，T-DXd治疗组BICR评估的CR率达到15.0%，并且因不同研究患者入组线数不同，后线患者可能拉低了前线患者的CR率，若排除DB01、DB02研究，仅考虑中位治疗线数为二线的DB03研究，其BICR评估的CR率高达21.1%。并且使用T-DXd治疗达到CR的患者，既往中位治疗线数更少、治疗持续时间更长，其PFS（NE vs 21.8个月 vs 8.4个月）和OS（NE vs 40.5个月 vs 23.6个月）均优于PR或SD/PD患者，达到CR患者的3年PFS率达70.6%，3年OS率高达88.6%，具有很好的长期疾病控制和生存预后^[11]。这也提示越往前线使用T-DXd，患者获得CR的几率可能更高，这一结果进一步证实了T-DXd持续深度的疾病缓解能够转化为患者的长期生存获益，T-DXd为更多HER2阳性晚期乳腺癌患者带来了治愈希望。

图7. DB01、02、03研究最佳缓解汇总分析的PFS和OS结果

如果T-DXd二线治疗发生疾病进展，后续治疗方案如何选择？

随着T-DXd在临床实践的广泛应用，针对其治疗后的药物选择目前仍缺乏高质量的临床研究，在当前临床实践中主要会使用抗HER2单克隆抗体、小分子TKI、内分泌治疗和其他ADC药物等。例如在DB03研究结束后接受后续抗肿瘤治疗的患者中，T-DXd组中有52.1%的患者后续接受T-DM1治疗，39.6%的患者后续接受H治疗，36.1%的患者后续接受TKI治疗，以及一些其他治疗方案，经研究者评估T-DXd组的mPFS2（从随机分组到下一治疗进展或死亡的PFS）为45.2个月^[5]，这也表明T-DXd经治后抗HER2治疗仍然有效。结合真实世界研究数据，建议应根据患者的既往治疗进行选择，可考虑应用既往获益的抗HER2靶向治疗药物或载药不同的其他ADC药物作为T-DXd经治HER2阳性晚期乳腺癌患者的后续治疗方案。总而言之，T-DXd经治患者的后续治疗选择应综合考虑多种因素，包括既往治疗获益情况、耐受性、生活质量、耐药性以及个体化治疗需求，以期为患者提供疗效与生活质量兼顾的最优方案。

图8. DB03研究结束后的后续治疗PFS2探索性分析

未来探索

与此同时，结合该病例患者晚期二线接受T-DXd治疗后达NED状态，如果患者达到CR或长期维持NED状态，维持一定时间后是否可以考虑停药或者进行降阶梯治疗？如果可行，那么NED状态至少需要维持多长时间？这些问题可能会成为HER2阳性晚期乳腺癌领域未来的探索热点，也期待有更多证据出现来指导临床实践。

病例提供者简历

余少康教授

北京大学深圳医院肿瘤内科主治医师

广东省医疗行业协会乳腺肿瘤管理分会委员

广东省基层医药学会乳腺癌专业委员会委员

深圳市肿瘤多学科防诊治专业委员会乳腺癌青年学组秘书

深圳市抗癌协会靶向治疗与个体化治疗专业委员会常务委员

深圳市抗癌协会化疗专业委员会委员

点评专家简历

农巧红教授

广东省医师协会乳腺专业委员会青年委员

广东省医疗行业协会乳腺内科管理分会副主委

深圳市医学会乳腺病青委副主委

深圳市医师协会乳腺专科医师分会常务理事

深圳市抗癌协会化疗专业委员会常委兼秘书

深圳市健康管理协会肿瘤多学科防诊治专委会乳腺癌青年学组组长

参考文献：

[1] CSCO乳腺癌诊疗指南2024.

[2] CSCO乳腺癌诊疗指南2023.

[3] Xu B, Yan M, Ma F, et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360.

[4] Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367（19）:1783-91.

[5] Hamilton E, Hurvitz S, Im S, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) vs trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC): Updated survival results of DESTINY-Breast03. 2024 ASCO. 1025.

[6] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)

[7] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®), Breast Cancer, Version 4.2024, July 3, 2024.

[8] Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1475-1495.

[9] Giordano SH, Franzoi MAB, Temin S, et al. Systemic Therapy for Advanced Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Breast Cancer: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol. 2022 Aug 10;40(23):2612-2635.

[10] Veitch Z, Ribnikar D, Tilley D, et al. No evidence of disease versus residual disease in long-term responders to first-line HER2-targeted therapy for metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2022 Apr;126(6):881-888.

[11] Saura C, Cortés J, Modi S, et al. Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients (pts) with HER2+ metastatic breast cancer (mBC) from DESTINY-Breast-01, -02, and -03. 2024 ASCO. 1023.

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