颠覆性突破！这种新药像“精准剪刀”一样剪掉KRAS基因G12D，临床效果令人振奋！

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KRAS基因是一个大家非常熟悉的致癌基因，这个基因正常情况下的作用很重要。但是一旦发生了突变就会导致活性增强并驱动了肿瘤的发生。尽管KRAS基因的G12C目前已经有了靶向药，但是KRAS基因的G12D一直没有靶向药获批。而且胰腺癌中该位点的突变概率远高于G12C，但现在一种全新的“靶向降解剂”出现了，这种药物直接给这个“坏蛋白”贴上“销毁标签”让癌细胞自己把它清除掉。这已经不再是一个遥不可及的科学设想，而是已经真实发生在患者身上的临床奇迹。最新的研究结果刊登在国际著名学术杂志《新英格兰医学》。

本文参考文献刊例示意图

这是一种名为Setidegrasib（代号ASP3082）的新药，让超过三分之一的肺癌患者肿瘤显著缩小，近六成的患者生存期超过一年，而且副作用可控。

KRAS基因突变一直备受关注，因为KRAS基因突变太常见但是又太难攻克。尤其是我们今天要说的KRAS基因G12D突变，这个突变类型在非小细胞肺癌患者中约占5%，而在“癌中之王”胰腺导管腺癌中的突变比例高达40%。

然而面对如此庞大的患者群体，长期以来我们却没有一个专门针对KRAS基因G12D的靶向药。原因是它的结构太狡猾了。之前成功的KRAS基因G12C靶向药就像是找到了一个可以锁住的“锁眼”，但KRAS基因G12D这个突变就不好被锁住了，因为“锁眼”太浅所以传统的锁根本挂不住。所以携带KRAS基因G12D 突变的患者只能接受化疗。

现在的情况正在发生改变。一款名为Setidegrasib（ASP3082） 的新型药物出现了。这款药跟我们过去认识的靶向药不太一样。过去的靶向药被称之为“抑制剂”，它们的作用是把癌细胞的“油门”给踩住。但是时间长了容易产生耐药。

而Setidegrasib是一种“蛋白降解剂”。它的工作原理就像是在体内安装了一个“智能垃圾分类系统”。这款药能精准找到那个“坏蛋白”（KRAS的G12D），然后给它贴上一个“废弃标签”。而人体细胞里有个天然的“垃圾处理站”（泛素-蛋白酶体系统），因此被贴上标签后的KRAS的G12D就会被彻底分解、清除掉。

这不再是简单的“压制”，而是物理上的“消除”。这次公布的是全球首个大型一期临床试验结果。

非小细胞肺癌患者（45人）：

• 有效率高达36%，也就是说超过三分之一的患者，肿瘤体积显著缩小了30%以上。

• 中位无进展生存期8.3个月：一半的患者在至少8.3个月内病情没有恶化。

• 一年总生存率59%：在已经经历过治疗、病情依然进展的晚期患者中，近六成的患者活过了1年。这个结果在过去是很难想象的。

• 更令人惊喜的是在二线或三线治疗的患者中，有效率提升到了38%，中位无进展生存期更是达到了11.2个月。

胰腺癌患者中（21人）：

• 该药作为胰腺癌的二线或三线治疗方案，有效率达到了24%。这个疗效数据也相当难得。

• 中位总生存期达到了10.3个月。对于罹患癌王胰腺癌的晚期患者来说，能争取到近一年的生存时间是一个非常大的进步。

由于一期临床试验主要评估安全性，大家肯定关注这款治疗机制新颖的药物的安全性，该药最常见的副作用是输液相关反应（80%），主要表现为皮肤瘙痒、皮疹等。不过这些反应大多比较轻微，而且主要发生在第一次输液的时候，而后续再输就会明显减少。虽然几乎所有的患者都出现过不同程度的副作用，但真正因为副作用严重而停药的患者只有2例。也就是说这款药的安全性总体上是可控的。

看到这里，大家可能最想问：这么好的药，什么时候能用上？

癌度首先给大家解释的是这个研究首次证明了蛋白降解剂这个治疗思路是成功的。这款药能在一期临床试验成功，那么二期和三期临床试验估计也会很快开启。而且同类型的药物也会逐渐出现。也就是估计很快大家就有了很多针对不同靶点的“蛋白降解剂”临床新药可选。也就是说这条路走通了，那么可以降解KRAS基因的G12D，其他的位点是不是也可以降解？

其次是本文介绍的Setidegrasib与其他治疗措施搭配使用的问题，目前科学家已经开始研究如何将这款药与其他疗法（如免疫治疗、化疗）联合使用，希望能让疗效更好，持续时间更长。

如果您或您的家人正在面临KRAS基因G12D突变的困扰，请密切关注这款药的后续研发动态，也欢迎联系癌度，及时了解是否有机会参与相关的临床试验。这款药是一个开始！

参考文献：

Wungki Park, M.D. et al., Setidegrasib in Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer and Pancreatic Cancer,  the New England journal of medicine.

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