法国真实世界研究证实泽尼达妥单抗在HER2阳性晚期胆道肿瘤中的疗效

胆道肿瘤（BTC）是一组预后较差的罕见肿瘤。由于其早期症状不明显，多数患者确诊时已处于晚期，治疗手段多以姑息性方案为主。尽管吉西他滨联合顺铂及免疫治疗的一线方案改善了生存期，但二线化疗（如 FOLFOX 方案）的客观缓解率仅约为 5%，且生存获益十分有限。 

精准医学的发展为BTC治疗带来了新方向。研究显示，约5%~10%的BTC存在HER2过表达或扩增，在胆囊癌中这一比例甚至可达10%~20%。泽尼达妥单抗作为一种可同时结合两个不同 HER2 表位的双特异性抗体，已在多项临床试验中显示出良好的抗肿瘤活性 。

既往的II期临床试验HERIZON-BTC-01已经证实了泽尼达妥单抗在一线治疗失败的BTC阳性患者中的疗效：全人群[IHC 3（n=62）+，IHC 2+伴FISH扩增（n=18）]的客观缓解率（ORR）为41.3%，其中40%为部分缓解（PR），IHC 3+人群ORR 51.6%；疾病控制率（DCR）68.8%；中位缓解持续时间（DOR）12.9个月；中位无进展生存期5.49个月；中位总生存期（OS）15.5个月，12个月OS率为56.2%。但该研究中入组的欧洲患者比例较低，因此法国的这项研究旨在验证该药在欧洲人群及真实世界环境下的实际表现。

• 入组群体：研究纳入了2022年9月至2024年11月期间，在法国5个医疗中心通过“同情用药”计划接受治疗的20例转移性BTC患者。

• 筛选标准：入组患者需满足HER2 IHC 3+，或IHC 2+且伴有FISH扩增（FISH+），或经NGS测序检测到HER2扩增。 

• 治疗方案：泽尼达妥单抗给药剂量为20 mg/kg，每2周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

中位随访8.5个月，研究数据表明，泽尼达妥单抗在真实世界中的表现与临床试验高度一致，甚至在生存率方面表现出优异潜力。

• PFS：全人群中位PFS为6.7个月。

• OS率：估算的1年总生存（OS）率为79.1%，2年OS率为73%。

• 缓解情况：ORR为40%（均为部分缓解），DCR达65%。

• 起效时间：中位起效时间为2.6个月，中位DOR为7.3个月。

研究通过分层分析发现，HER2 的表达强度直接影响治疗获益：

• IHC 3+ 组：中位PFS显著更长，达到了 8.0 个月。

• IHC 2+/FISH+或NGS扩增组：中位PFS仅为1.4个月。两组间的统计学差异显著（P=0.02），提示IHC 3+患者从泽尼达妥单抗单药治疗中获益最为显著。

安全性是真实世界研究关注的重点，泽尼达妥单抗的表现十分优越：

• 无严重不良事件：研究过程中未观察到3级或4级治疗相关不良事件。

• 心脏安全性：在所有入组患者中，均未观察到心脏毒性。这对于身体状况较虚弱且多合并症的BTC患者而言具有重要意义。

• 常见副作用：最常见的不良反应为 1~2 级腹泻（40%）、恶心（20%）和疲劳（15%）。 

鉴于泽尼达妥单抗带来的显著缓解率，研究建议对于所有BTC患者，尤其是胆囊癌患者，应在疾病早期常规进行HER2状态筛查。

IHC 3+肿瘤由于具有更高的受体密度，可能增强了泽尼达妥单抗的结合效率及抗体依赖性细胞毒性（ADCC）作用。相比之下，IHC 2+肿瘤表现出的异质性或共存的其他信号通路改变可能导致其对单药治疗的敏感性较低。

研究中观察到，部分患者在泽尼达妥单抗进展后接受 德曲妥珠单抗（抗体偶联药物）治疗仍能获得一定缓解。这提示在HER2阳性BTC的全程管理中，不同机制的靶向药物存在序贯应用的潜力。 

这项法国全国多中心研究证实，泽尼达妥单抗在 HER2 阳性（尤其是 IHC 3+）晚期BTC患者的二线治疗中具有显著的临床获益且安全性良好。该研究为欧洲人群提供了重要的真实世界证据支持，进一步推动了BTC精准治疗的进程。