一项对比三种主流眼底自发荧光成像设备的研究表明：地理萎缩面积测量存在系统性偏倚，设备选择足以改变临床试验入组与终点判定

编者按

地理萎缩（GA）是年龄相关性黄斑变性（AMD）的晚期非新生血管形式，以光感受器、视网膜色素上皮及脉络膜毛细血管的丧失为特征，是全球视力丧失的主要原因之一。GA病灶面积扩大已被视为多项干预性临床试验的关键终点，而眼底自发荧光（FAF）成像因其能够清晰显示萎缩区域色素上皮细胞中脂褐质丧失所致的低自发荧光，已成为评估GA面积与进展的核心手段。

然而，不同FAF成像设备在光学原理、波长选择和图像采集方式上存在本质差异，可能影响GA边界的识别与面积测量。既往跨设备比较研究或未覆盖当前主流设备，或缺乏统一的方法学标准，各系统间测量的一致性尚不明确。为此，一篇发表《Ophthalmology Science》上的研究，旨在明确不同FAF设备在GA面积评估中的差异，为临床试验的设备选择和数据解读提供依据。

研究方法

本研究为前瞻性、单中心、横断面比较成像研究，共纳入来自39例经确诊为AMD继发单眼或双眼GA、年龄≥50岁的患者的61只眼。入选患眼均存在单灶或多灶GA病灶，面积在1.25-23 mm²之间，且至少25%为中心凹下GA，并排除了新生血管性AMD及可能干扰评估的其他视网膜病变。

所有患眼在同一天按固定顺序依次接受Optos（欧堡） California、Zeiss（蔡司） Clarus 700和Heidelberg（海德堡） Spectralis三种FAF成像，以海德堡RegionFinder作为对比的参考标准。

各设备成像参数：

Optos California：采用532nm绿光激发，通过570~780nm发射滤光片采集信号，单次拍摄获取约200°超广角FAF图像；
Zeiss Clarus 700：以黄斑中心凹为中心，分别采集绿光（激发波长500~585nm，发射滤光片630~750nm）和蓝光（激发波长435~500nm，发射滤光片 532~650nm）波段的广角FAF图像；
Heidelberg Spectralis HRA+OCT：采用488nm蓝光激发，配合>500nm阻挡滤光片，以高速模式（768×768像素）采集FAF图像；同步采集同一视野内820nm近红外反射图像；OCT容积扫描范围为20°×20°，每幅B扫描平均15帧。

最终每只患眼分别获得California、Clarus Green（绿光）、Clarus Blue（蓝光）、Spectralis手动平面测量和Spectralis RegionFinder共五项独立的GA面积测量值，采用Bland-Altman分析和组内相关系数等方法评估各平台与参考标准之间的一致性及测量变异。

注：GA定义为最小直径≥250μm或面积> 0.05mm²、边界清晰的低自发荧光区。对每种FAF成像模式的GA面积（mm²）均采用手动平面测量法进行分割。

研究结果

1.基线特征与图像可分级性（表1）

基于Spectralis图像，47.5%患眼为中心凹下GA，75.4%为多灶性，57.4%存在网状假性玻璃膜疣（RPD）。

Clarus Blue图像因对比度低、边界不清导致无法分级率达20.9%（14/67），被排除在主要分析之外。California也有10.9%的图像无法分级。

最终61只眼进入主要分析，这些眼在Clarus Green、California、Spectralis手动测量和RegionFinder四种模式下均有完整数据。

表1：各成像设备检测的GA基线特征（61只眼，39名受试者）

（1）

不同设备检测能力的差异

RPD检测：California（31.9%）的检出率明显低于Spectralis（57.4%）和Clarus Green（54.1%）。
中心凹下GA识别：尽管评估所有模式时阅片者均可参考OCT，Clarus Green识别出中心凹下GA的比例（54.1%）仍高于Spectralis（47.5%）和California（45.9%）。

（2）

平均GA面积

各设备测得的平均GA面积存在系统性差异（由大到小）：

Clarus Green：8.83 mm²
Spectralis手动：8.67 mm²
RegionFinder：8.33 mm²
Optos California：7.86 mm²。

（3）

视野外GA

13.1%的Clarus Green图像和16.4%的California图像中发现了超出传统30°视野范围（Field 2外）的GA。

2.一致性与测量偏差分析（图1，表2）

Bland-Altman分析显示，设备检测结果与参考标准RegionFinder整体一致性良好，但偏倚程度和数据离散度存在差异。

（1）

平均差异（相对于RegionFinder）：

Clarus Green：+0.49 mm²（95%CI,0.23 ~ 0.75）
Spectralis手动：+0.34 mm²（95%CI ,0.22 ~ 0.45）
Optos California：-0.47 mm²（95%C,0.81 ~ -0.13）

图1：各设备与RegionFinder的Bland-Altman一致性分析图

Clarus Green和Heidelberg手动测量所得的GA面积整体高于RegionFinder（A、C），而Optos California测得值整体偏低（B）。

图中水平虚线分别代表两组数据的平均差值与95%一致性界限。

表2：各设备GA面积定量结果与海德堡 RegionFinder的一致性分析（61只眼，39名受试者）

CI：置信区间；ICC：组内相关系数

（2）

可重复性系数

（以Heidelberg RegionFinder为参考标准）

Spectralis手动：最低，为0.87mm²
Clarus Green：1.99mm²
Optos California：2.62mm²

（3）

>10%阈值差异率

（用于裁定的阅片者间差异阈值）

Spectralis手动：最低，11只眼（18.0%）
Clarus Green：24只眼（39.3%）
Optos California：23只眼（37.7%）

次要分析补充：

Clarus Blue是唯一未显示出与RegionFinder存在显著系统性差异的模式（平均差异-0.18mm²）。
针对单眼/患者的敏感性分析显示，结果无明显变化。
阅片者间的一致性在所有模式下均极佳（组内相关系数ICC 0.97 - 1.00）。

讨论

本研究证实，尽管三种FAF平台均具有很高的内部重复性和分级员间一致性，但不同设备和波长间对GA面积的测量存在不可忽视的系统性差异。Clarus Green测量的GA面积最大，Optos California最小，而Spectralis手动与RegionFinder的检测结果高度一致，可作为跨设备比较时的可靠参考。

图2：各设备FAF图像及GA面积测量示例

上排（A-E）为同一只眼在每种成像方式下采集的原始图像，下排（A1-E1）为对应的标注及面积值。总体上，各设备测得的病灶面积数值相近，但图像对比度存在差异。其中，Clarus Blue图像（B）病灶显示效果偶有下降，也是其无法分级病例占比偏高的主要原因。Heidelberg标准视野图像（D、E）、Optos California（A）和Clarus Green（C）的图像质量基本可满足 GA 判读与面积测量需求；同时Optos California和Clarus Green具备更广的成像视野。

FAF：眼底自发荧光；GA：地理萎缩；M：手动平面测量；RF：RegionFinder软件测量

这种差异可归因于多重技术因素，短波长易产生光线散射、非共焦设备无帧平均处理，两大因素叠加，最终导致本研究中蔡司蓝光图像的不合格率显著偏高：

帧平均处理与图像分辨率：Spectralis采用15帧平均，可提升信噪比、清晰勾勒病灶边界，California和Clarus系列设备多为单帧成像，未做平均处理；
激发波长：蓝光自发荧光更易受眼内屈光介质散射和黄斑色素吸收影响，绿光自发荧光受上述因素影响更小，能更好地显示黄斑中心凹受累情况。
图像质量与可见性：Clarus Blue图像不可分级率显著偏高，由于对比度和边界清晰度降低，其在GA评估存在明显局限；Clarus Green相比Heidelberg的30°标准视野，拥有更宽的视野，由于中央叶黄素遮挡减少，中心凹的可见性得到改善，并且由于照明强度较低，患者的舒适度更好。

图3：超广角视野的优势（GA病灶超出标准30°视野示例）

Heidelberg图像（A）中GA已超出 30°标准视野，无法满足临床试验评估要求；而三款广角设备（B、C、D）均可完整显示Heidelberg标准视野（绿色方框区域）以外的GA病灶。

GA：地理萎缩；UWF：超广角

本研究结果与既往文献方向一致。已有报道指出GA面积在蓝光与绿光、手动与半自动以及不同设备之间存在相互矛盾的大小关系，说明波长本身并不能单独决定测量差异，采集模式及分割策略的交互作用不可忽视。

从临床和试验角度而言，这种跨设备差异足以影响患者是否符合入组标准、疗效终点的判读以及长期进展追踪的准确性。本研究中，若以常规2.5-17.5mm²的试验标准，排除率会更高；而约20%的Clarus Blue图像和10%的California图像因无法分级进一步减少了可评估样本。

此外，在选择多中心试验的成像设备时，不仅要考虑设备普及度与便捷性，还必须重视图像可分级性和测量偏倚。Clarus Green因与Heidelberg手动一致性高、视野广、中心凹可见度优、照明柔和，显示出较好的替代潜力。但在开发出与设备无关的标准化算法之前，为保障数据连贯性，同一试验应坚持使用同一种成像平台。

结论

综上，本次评估的所有FAF成像设备均具有良好可重复性，但不同设备间的GA面积测量存在明确的系统性差异。这些差异不容忽视，可能会影响临床试验的入组资格、终点判断和疾病进展评估。为尽量减小测量误差，同一项研究应全程使用同一套成像设备。未来行业可通过统一成像标准、开发通用算法来消除设备间偏倚；在此之前，开展GA相关研究及解读数据时，需充分考量不同成像模式的固有特点。

期刊来源：

https://www.ophthalmologyscience.org/article/S2666-9145(26)00145-4/fulltext

引用文献：

Bogost J, Saunders T, Heathcote J, et al. Comparison of Clarus, Optos and Heidelberg systems for geographic atrophy area measurements (COCO GA). Ophthalmol Sci. April 2026.