科研实力获国际认可！正大天晴2款创新药临床前研究亮相2025 AACR

2025/04/27

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当地时间4月25日，第116届美国癌症研究协会（AACR）年会在芝加哥开幕。正大天晴2款创新药——四代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）TQB3002、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）靶向降解剂TQB3019的临床前研究被大会收录，意味着研究设计、数据质量和创新性通过了国际同行评审，是对公司科研团队能力的认可。

1.研究背景及结论

EGFR-TKI已成为EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的重要靶向治疗手段，但EGFR-TKI耐药是难以避免的临床难题，如由第一代EGFR-TKI耐药产生的T790M突变，以及接受第三代EGFR-TKI治疗后产生的新型C797S耐药突变，耐药问题的出现不断促进新一代EGFR-TKIs的设计与开发。

TQB3002是一款全新大环类结构的小分子四代EGFR-TKI。临床前研究^[1]显示，TQB3002具有抑制EGFR单突变（如L858R）、双突变（如L858R/T790M）及三突变（如L858R/T790M/C797S）的潜力，对三代EGFR-TKI耐药的C797S突变效果更优。TQB3002在临床前研究中还表现出良好的药代动力学（PK）特性、较低的药物相互作用（DDI）风险和较低的体外心脏毒性，且无明显安全担忧，具有较高的临床开发价值。

TQB3002已于2024年相继获得国家药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）的临床试验许可，目前正在中国开展Ⅰ期临床试验。

2.关键数据及结果

·激酶活性和选择性：TQB3002对EGFR单/双突变激酶的IC₅₀（半数抑制浓度）为0.034-0.12nM，优于奥希替尼；对奥希替尼耐药的C797S突变激酶的IC₅₀为0.039-0.093nM，展现出针对耐药突变的强效抑制。

·抗细胞增殖活性：在EGFR三突变细胞系中，TQB3002具有较强抑制活性，IC₅₀＜0.5nM；在EGFR单/双突变细胞系中，TQB3002的表现优于或相当于奥希替尼。

·体内抗肿瘤活性：在EGFR单/双/三突变的动物模型中，TQB3002均可剂量依赖性抑制肿瘤生长，且具有良好耐受性；在EGFR三突变PDX（人源肿瘤异种移植）模型中，TQB3002可在剂量≥7.5 mg/kg实现肿瘤退缩；在三突变裸鼠体内单剂量口服10mg/kg后，可抑制肿瘤组织内p-EGFR和p-ERK水平，作用持续至少10小时。

1.研究背景及结论

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的小分子抑制剂在临床上用于治疗多种血液瘤。但是BTK的多种突变，如BTK C481S、BTK L528W会导致已上市的共价和非共价抑制剂出现耐药。BTK蛋白降解剂作为新一代BTK靶向疗法，有望解决BTK上市药物的耐药问题。

TQB3019是基于正大天晴蛋白降解剂技术平台（OAPD^®）开发的一种强效、高选择性的口服BTK降解剂。临床前研究^[2]显示，TQB3019对多种耐药突变（包括共价抑制剂的耐药突变C481X及非共价抑制剂的耐药突变T474I、L528W等）展现出广谱抑制活性，具有解决BTK抑制剂获得性耐药问题的潜力。

TQB3019已于2025年4月获得中国IND批准，即将进入I期临床试验阶段。

2.关键数据及结果

·降解活性：TQB3019在弥漫大B细胞淋巴瘤细胞系OCI-LY10和TMD-8中以时间和剂量依赖性诱导BTK蛋白降解，与处于临床研究的BTK降解剂NX-5948的降解活性相当，优于NX-2127。

·激酶抑制活性与选择性：TQB3019优于其它BTK靶向抑制剂和降解剂。

·对BTK耐药突变细胞系的增殖抑制活性：在携带野生型BTK和临床耐药相关突变（C481S/F、T474I、L528W、V416L）的各细胞系，TQB3019均有较强的细胞增殖抑制活性，优于其它的小分子抑制剂和蛋白质降解剂，具有克服已上市的共价/非共价抑制剂由于BTK突变导致获得性耐药的潜力。

·体内抗肿瘤活性：在BTK野生型TMD-8异种移植瘤模型中，TQB3019可剂量依赖性抑制肿瘤生长，30mg/kg剂量下出现肿瘤消退。各剂量组小鼠耐受良好未出现体重显著下降。

·成药性和体外安全性：TQB3019具有良好的口服生物利用度和体外安全性。

·蛋白质降解选择性：TQB3019对BTK具有高度的降解选择性，对具有潜在安全性风险的CRBN底物（GSPT1、IKZF1/3）均无明显降解作用。

参考文献：

[1] Xun Chen, Lihua He, Xin Tian, Fei Liu, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhanget al. TQB3002:a potent fourth-generation small molecule EGFR-TKI.2025 AACR.

[2] Jing Ren, Jinan Wang, Sheng Xu, Jin Liu, Ying Zhang, Xiaojin Wang, Baomin Liu, Wei Shi, Hongjiang Xu, Ling Yang, Wei Zhao, Xiquan Zhang,et al. Preclinical Development of TQB3019: A Potent and Selective Oral BTK Degrader Leveraging the OAPD® Platform to Overcome Acquired Resistance Mutations.2025 AACR.

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